Synthesis of Isoxazolidinyl Triazoles - Promising Drug Candidates

Synthesis of Isoxazolidinyl Triazoles - Promising Drug Candidates

Celkové hodnotenie

Vedecká práca
99%
Prevedenie (dizajn)
99%
Diskusná interakcia
100%
PoužívateľVedecká prácaDizajnDiskusná interakcia
Ing. Anna Grenčíková100%100%100%
Ing. Paula Brandeburová100%100%100%
Martina Ballová100%100%-
Ing. Peter Kis100%100%100%
Michaela Bazalová100%100%100%
Ing. Katarína Nemčeková100%100%-
Ing. Petra Šipošová100%100%100%
Jana Doháňošová100%100%100%
Ing. Mária Spišáková100%100%100%
Mariana Repáková100%100%100%
Barbora Otočková100%100%100%
Ing. Miriama Šimunková100%100%100%
Michaela Čierna100%100%100%
Ing. Tomáš Kyca100%100%100%
Ing. Ivana Ševčíková100%100%100%
Ing. Zuzana Brnoliaková PhD.80%80%100%
ISBN: 978-80-972360-2-1

Synthesis of Isoxazolidinyl Triazoles - Promising Drug Candidates

Radka Štadániová1 , Róbert Fischer ,
1 Institute of Organic Chemistry, Catalysis and Petrochemistry, Slovak University of Technology in Bratislava, Radlinského 9, 812 37 Bratislava, Slovak Republic
radka.stadaniova@gmail.com

Isoxazolidinyl triazoles represent an important group of heterocyclic compounds which have been found to be promising drug candidates in pharmacological research.1,2 Some of them were evaluated for their antiproliferative activity and were able to inhibit cell proliferation of follicular (FTC-133) and anaplastic (8305C) human tumor cells at concentration varied from 3.87 to 8.76 μM.2

It is possible that such compounds could act as nucleoside analogues consisting of three key elements: i) the hydroxymethyl group, which is needed for activation through phosphorylation by kinases, ii) the triazole scaffold as modified heterocyclic base, which is needed for the recognition by the enzymes, and iii) the isoxazolidine ring as the spacer (the furanose ring in natural compounds), which present the two former groups in the adequate disposition.3

Recently, we have achieved the first entry into the synthesis of novel types of isoxazolidinyl triazoles with the isoxazolidine ring hydroxylated at C-4 carbon atom.4 In this presentation, we report a new synthetic approach towards such modified triazoles, bearing biologically important hydroxymethyl group.

The key intermediate, 4-hydroxy-5-azidoisoxazolidine, has been prepared according to the procedure based on the dihydroxylation reaction of the 2,3-dihydroisoxazole followed by Lewis acid-catalysed nucleophilic substitution of the corresponding benzoylated isoxazolidine-4,5-diol with trimethylsilyl azide. Finally, triazole scaffold has been synthesized applying the 1,3-dipolar cycloaddition of azidoisoxazolidine with phenylacetylene.

Poďakovanie: 

We would like to gratefully thank the Slovak Grant Agencies (VEGA project No. 1/0552/18, APVV project No. 14-0147 and ASFEU, Bratislava, ITMS project No. 26240120001, 26240120025).

Zdroje: 

[1] Piotrowska, D. G.; Balzarini, J.; Głowacka, I. E. Eur. J. Med. Chem. 2012, 47, 501-509.
[2] Romeo, R.; Giofrè, S. V.; Carnovale, C.; Campisi, C.; Parenti, R.; Bandini, L.; Chiacchio, M. A. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 7929-7937.
[3] Merino, P. Curr. Med. Chem. – Anti-Infective Agents 2002, 1, 389-411.
[4] Záborský, O.; Štadániová, R.; Doháňošová, J.; Moncol, J.; Fischer, R. Synthesis 2017, 49, 4942-4954.

Diskusia

Dobry den, mohli by ste vycislit vytaznost reakcii pri priprave isoxazolidinyl triazolov?

Dobrý deň, ďakujem za vašu otázku.

Syntéza nitrónu 1, vychádza z cis-but-2-én-1,4-diolu, pričom celkový výťažok reakcií je 80%. Pokiaľ Vás zaujímajú výťažky jednotlivých krokov syntézy, tak premena 1 na 2 prebieha s 87% výťažkom, 2 na 3 s 65% výťažkom, 3 na 4a-c s 70% výťažkom (pričom v tomto prípade vzniká zmes troch izomérov, ktoré sa nedajú rozdeliť), 4a-c na 5a-c s 90% výťažkom (v tomto prípade sme schopní rozdeliť izoméry a do nasledujúcej reakcie používame len majoritné 3,4-trans izoméry, ktorých spoločný výťažok je 84%). Transformácia 5a,b na 6a,b prebieha v 70% výťažku, pričom majoritný 3,4-trans, 4,5-trans izomér vzniká vo výťažku 66%. Premena 6b na 7 prebieha s 95% výťažkom. Výsledná transformácia zlúčeniny 7 na 8 prebieha v 78% výťažku.

Celkový výťažok výsledného izoxazolidínového triazolu 8, pripraveného z cis-but-2-én-1,4-diolu, je 13%. Touto metodikou sme schopní z 800 mg východiskového cis-but-2-én-1,4-diolu pripraviť približne 100-200 mg izoxazolidínového triazolu 8.