Nová stratégia prípravy 4-hydroxyizoxazolidínov

Nová stratégia prípravy 4-hydroxyizoxazolidínov

Celkové hodnotenie

Vedecká práca
98%
Prevedenie (dizajn)
98%
Diskusná interakcia
98%
PoužívateľVedecká prácaDizajnDiskusná interakcia
Ing. Peter Kis100%100%100%
Jana Doháňošová100%100%100%
Ing. Mária Spišáková100%100%100%
Ľudmila Petrovičová100%100%100%
Ing. Jozef Sochr PhD.100%100%100%
Barbora Otočková100%100%100%
Ing. Lukáš Ďurina100%100%100%
Bc. Edita Bogárová100%100%100%
Ing. Zuzana Brnoliaková PhD.80%80%80%
ISBN: 978-80-972360-2-1

Nová stratégia prípravy 4-hydroxyizoxazolidínov

Lívia Dikošová1 , Róbert Fischer ,
1 Ústav organickej chémie, katalýzy a petrochémie, Fakulta chemickej a potravinárskej technológie, Slovenská technická univerzita v Bratislave, Radlinského 9, 812 37 Bratislava, Slovenská republika
liv.dikos@gmail.com

4-Hydroxyizoxazolidíny patria medzi dôležité stavebné bloky v organickej syntéze mnohých biologicky aktívnych látok a sú cennými ekvivalentmi hydroxy-substituovaných cyklických amínov v procese výskumu a vývoja nových farmaceutík.​1 Práve oblasť modernej medicinálnej chémie si neustále vyžaduje vytváranie takých syntetických prístupov, ktoré sú rýchlo a jednoducho aplikovateľné na prípravu originálnych nízko molekulových heterocyklov.2

Naša výskumná skupina sa dlhodobo zaoberá prípravou 4-hydroxyizoxazolidínov rôznymi syntetickými cestami. Nami popísané transformácie 4,5-nesubstituovaných 2,3-dihydroizoxazolov​3 (dihydroxylácie, epoxidácie) sú jedinečnou metódou stereoselektívnej prípravy 3,4-trans-izoxazolidín-4,5-diolov4 a izoxazolidínových oxiránov5 s takým charakterom novej funkčnej skupiny v C-5 polohe, ktorá umožňuje následnú derivatizáciu tejto oblasti prostredníctvom jednoduchých nukleofilných reakcií (substitúcie, adície).

Tento príspevok sa zaoberá novou efektívnou syntetickou stratégiou prípravy oboch izomérov 5-nesubstituovaných 4-hydroxyizoxazolidínov. Jednoduchou sekvenciou Brownovej reakcie (hydroborácia, oxidácia) 4,5-nesubstituovaných 2,3-dihydroizoxazolov za vzniku 3,4-trans-4-hydroxyizoxazolidínov, ich oxidáciou na príslušné izoxazolidin-4-óny a následnou stereoselektívnou redukciou na 3,4-cis-substituované izoxazolidíny je možné pripraviť oba želané izoméry v troch krokoch v priemernom celkovom výťažku 30 %.

Poďakovanie: 

Táto práca vznikla za finančnej podpory slovenských grantových agentúr (VEGA, číslo projektu: 1/0552/18, APVV, číslo projektu: 14-0147 a ASFEU, ITMS projektu: 26240120001, 26240120025).

Zdroje: 

1(a) Guile, S. D.; Bantick, J. R.; Cooper, M. E.; Donald, D. K.; Eyssade, C.; Ingall, A. H.; Lewis, R. J.; Martin, B. P.; Mohammed, R. T.; Potter, T. J.; Reynolds, R. H.; St-Gallay, S. A.; Wright, A. D. J. Med. Chem. 2007, 50, 254-263. 
(b) Calderwood, D. J.; Johnston, D. N.; Munschauer, R.; Rafferty, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1683-1686.
2Martin, B. P.; Cooper, M. E.; Donald, D. K.; Guile, S. D. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7635-7639.
3Fischer, R.; Lackovičová, D.; Fišera, L. Synthesis 2012, 44, 3783-3788.
4(a) Fischer, R.; Stanko, B.; Prónayová, N. Synlett 2013, 24, 2132-2136. (b) Beňadiková, D.; Čurillová, J.; Lacek, T.; Rakovský, E.; Moncol', J.; Doháňošová, J.; Fischer, R. Tetrahedron 2014, 70, 5585-5593.
5Záborský, O., Malatinský, T., Marek, J., Moncol, J., Fischer, R. Eur. J. Org. Chem. 2016, 23, 3993-4002.

Diskusia

Dobry den, prezentujete novu strategiu pripravy 4-hydroxyizoxazolidínov, mohli by ste porovnat vytaznost reakcie, financne a casove hladisko takejto syntetickej strategie voci klasickym sposobom pripavy 4-hydroxyizoxazolidínov. Dakujem, ZB

Dobrý deň, ďakujem za otázku. Čo sa týka výťažností reakcií vedúcich k 4-hydroxyizoxazolidínom je nová stratégia, ktorú v práci prezentujem určite prínosom. Zatiaľ čo doteraz bol pripravovaný 3,4-trans izomér v približne v 30 % celkovom výťažku a 3,4-cis izomér v 10 % celkovom výťažku, novou metodikou sa mi podarilo pripraviť 3,4-trans izomér vo výťažku 76 % a jeho opačný diastereomér v celkovom výťažku 30 %. Z časového hľadiska je ich syntéza taktiež jednoduchšia, keďže už len vzhľadom na reakčné časy je syntéza približne o polovicu menej časovo náročná, nehovoriac o čase potrebnom na izoláciu jednotlivých medziproduktov. Z finančného hľadiska, berúc do úvahy najmä cenu jednotlivých reagentov, je príprava 3,4-trans izoméru približne 6-krát výhodnejšia a príprava 3,4-cis izoméru je cenovo porovnateľná s pôvodnou syntézou. Ak však zarátame aj náklady na izoláciu jednotlivých medziproduktov (rozpúšťadlá, atď.), ktorých je v pôvodnej syntéze podstatne viac, môžeme tento prístup považovať za oveľa výhodnejší.

Dobry den,

pripravene derivaty su modelove latky, alebo budu sluzit ako vychodiskove latky pre dalsie syntezy? V pripade ze nie, teda rovnakym reakcnym postupom budete pripravovat latky s inymi skupinami napr. na N a C2, ocakavate nejake vyznamne ovlyvnenie stereoselektivity reakcii?

Dakujem, PF

Dobry den, prezentujete novu strategiu pripravy 4-hydroxyizoxazolidínov, mohli by ste porovnat vytaznost reakcie, financne a casove hladisko takejto syntetickej strategie voci klasickym sposobom pripavy 4-h. s takými ochrannými skupinami (Cbz, Boc a fenyloxykarbonyl), ktoré by boli vo finálnom kroku syntézy ľahko odstrániteľné a bolo by možné pripraviť N-nesubstituované deriváty. Takéto deriváty sú zaujímavé najmä z farmakologického hľadiska, pretože podobné cyklické amíny, sú súčasťou mnohých liečiv kde sú viazané práve prostredníctvom voľného dusíka amidickou väzbou. Výmena ochrannej skupiny na dusíku by nemala mať vplyv na stereoselektivitu reakcií, keďže sa ukázalo, že stereoselektivitu neovplyvnila ani variácia substituentov v polohe C-3.