Rakovina predstavuje v súčasnosti jednu z najzávažnejších foriem hrozby pre ľudské zdravie. Spoločným cieľovým miestom pre vývoj a navrhovanie štruktúr nových protinádorových liečiv je najmä molekula DNA, ktorej charakteristickou črtou je silná afinita k mnohým heterocyklickým aromatickým zlúčeninám. Štúdium interakcií DNA s novými chemoterapeutickými látkami hrá tak kľúčovú úlohu v boji proti rakovine [1 – 4]. Medzi takéto látky patria aj akridíny a ich analógy, ktorých široké spektrum potenciálnych terapeutických účinkov stojí za intenzívnym skúmaním ich spektrálnych, antimikrobiálnych, antiproliferatívnych, antivirálnych, antiprotozoálnych a mnohých iných klinicky využiteľných vlastností.
Akridínové deriváty sú známe protirakovinové a cytotoxické látky, ktoré patria medzi DNA interkalátory. Interkalácia je jedným z ústredných krokov u klinicky používaných protirakovinových liečiv. Jej mechanizmus spočíva v tzv. π-stohovacích interakciách s bázovými pármi DNA helixu, kde heterocyklická, polyaromatická, planárna štruktúra akridínu efektívne interaguje s dvoma polynukleotidovými reťazcami. Týmto spôsobom dochádza k narušeniu funkcie DNA pri bunkovom delení. Chemoterapeutická účinnosť akridínov daná ich chemickou a biologickou stálosťou a ich schopnosťou účinne sa viazať do DNA a RNA, čo má za následok narušenie biologických funkcií v živých bunkách. Akridínové deriváty, ktoré sa viažu na G-kvadruplexy, vykazujú silný protinádorový efekt, ktorý zahŕňa niekoľko paralelných mechanizmov, priamej a nepriamej inhibície telomeráz s indukciou apoptózy. Experimenty s veľkým množstvom akridínových derivátov ukázali dobrú koreláciu medzi väzbovou afinitou a ich biologickou aktivitou [1 – 5].
Za účelom hľadania nových antitumorových zlúčenín boli syntetizované nové 2,9-bisubstituované deriváty akridínu. Pomocou UV-Vis absorpčných a fluorimetrických titrácií, cirkulárneho a lineárneho dichroizmu a viskozimetrických meraní sme skúmali interakcie a väzbové vlastnosti vybraných nízkomolekulových akridínových derivátov s ctDNA (DNA z teľacieho týmusu) a určili ich väzbové konštanty. Z výsledkov jednotlivých meraní a z hodnôt väzbových konštánt možno predpokladať, že študované deriváty interagujú s ctDNA interkalačným spôsobom a sú vhodné pre ďalšie biochemické a biologické štúdie ako potenciálne protinádorové liečivá.
Táto práca vznikla za podpory grantu VEGA 1/0016/18.
[1] Cholewinski, G. et al. (2011). Natural and synthetic acridines/acridones as antitumor agents: their biological activities and methods of synthesis. Pharmacol Rep 63(2): 305-336.
[2] Zhang, B. et al. (2014). Acridine and its derivatives: a patent review (2009 - 2013). Expert Opin Ther Pat 24(6): 647-664.
[3] Demeunynck, M. et al. (2001). Interest of acridine derivatives in the anticancer chemotherapy. Current Pharmaceutical Design 7(17), 1703-1724.
[4] Maaloum, M. et al. (2013). DNA-intercalator interactions: structural and physical analysis using atomic force microscopy in solution. Soft Matter 9(47), 11233-11240.
[5] Kumar, R. et al. (2017). Synthesis, characterization and antitumor activity of 2-methyl-9-substituted acridines. Arabian Journal of Chemistry, 10, Supplement 1, S956-S963.
akridinove derivaty
Dobry den, blahozelam k vysledkom. Zaujimalo by ma ci su uz v klinike nejake komercne dostupne lieciva s ucinnou latkou na baze akridinovych derivatov? Ak ano, skuste vymenovat a uviest aj ich indikacne skupiny. Spominali ste antimalarika, liecbu HIV ci AD. Aku dlhu historiu ma za sebou testovanie akridinovych derivatov na ich protinadorovy efekt, venuju sa mu aj ine vyskumne timy okrem vasho? Ako casovo odhadujete posun vystupov od zakladneho vyskumu smerom ku klinickemu, a nasledne do praxe, v tejto specifickej oblasti? Dakujem za odpovede, ZB