N-acetylglukozaminyltransferáza je enzým patriaci do skupiny glykozyltransferáz katalyzujúcich prenos N-acetylglukózamínového zvyšku na vhodný substrát (najčastejšie iný mono-/oligosacharid, či proteín). Ide o skupinu glykozyltransferáz, ktoré patria medzi dvojsubstrátové enzýmy, v prípade ktorých je často vyžadovaná aj prítomnosť kovového kofaktora (napr. Mn2+, Mg2+). Výsledkom takto katalyzovanej reakcie je vznik novej glykozidovej väzby [1─3].
Na prípravu inhibítorov sa v súčasnosti využíva množstvo stratégií. Najefektívnejšou metódou je príprava inhibítorov tranzitného stavu (kedy sa mimikujú obidva substráty a aj vplyv kofaktora). Na základe študovanej literatúry a počítačového modelovania boli navrhnuté preto štrukturálne motívy mimetík tranzitného stavu [4].
Pri príprave našich cieľových zlúčenín sme zistili ich nízku stabilitu pri laboratórnych podmienkach, preto bola navrhnutá podobná stabilnejšia štruktúra, ktorá je založená na sulfónových derivátoch. V práci sa zaoberáme prípravou odpovedajúcich sulfónových derivátov ako náhradou za pôvodné tioglykozylové deriváty. Ich očakávaná vyššia stabilita je zabezpečená nižšou reaktivitou tiolových derivátov nasýtením síry jej oxidáciou. V našom laboratóriu boli pripravené zatiaľ vybrané produkty fosforylácie fruktofuranózy VIIa – VIIc a tagatofuranózy VIIa – VIIb, IXa - IXb a X, pričom určitá skupina cieľových zlúčenín už bola publikovaná [4─5]. Štruktúra všetkých zlúčenín bola potvrdená štandardnými analytickými metódami (NMR a HRMS).
Táto práca vznikla za finančnej podpory grantu VEGA 2/0024/16.
[1] Marino K., Bones J., Kattla J. J. et al. (2010) Nat. Chem. Biol. 6(10), p. 713.
[2] Montreuil J., Vliegenthart J. F. G., Schachter H. (1995) Glycobiology 29a(1), p. 50.
[3] Kleene R., Berger E. G. (1993) Biochim. Biophys. Acta, 1154(3), p. 283.
[4] Baráth M., Koóš M., Tvaroška I. et al.(2015) Chem. Pap. 69(2), p. 348.
[5] Hirsch J., Koóš M., Tvaroška I. (2009) Chem. Pap. 63(3), p. 329.
Patentová ochrana látok?
Dobrý deň, zaujímalo by ma, či dané látky, ktoré ste testovali resp. hodláte testovať sú pod nejakou patentovou ochranou resp. stačí ak boli boli publikované v časopisse ako uvádzate v ref. [4]. Uvažujte aj o možnostiach testovania takýchto látok v biologických systémoch, alebo to už moc predbieham resp. chapme ze to nie je zamer vasej vyskumnej skupiny, ale predsa: skuste aspon teoreticky navrhnut, napr. v akych typoch ochoreni by sa dane mimetika mohli uplatnit. Vopred ďakujem za odpovede, ZB
Re: Patentová ochrana látok?
Dobrý deň prajem, ďakujem Vám za Vaše otázky. Finálne zlúčeniny ako aj ich príprava budú publikované v odbornom vedeckom časopise. Cieľom našej práce je príprava takýchto zlúčenín ako potenciálnych inhibítorov ľudských glykozyltransferáz, konkrétne GnT-I, OGT a C2GnT. Ich donorným substrátom je N-acetylglukózamín. Pripravené zlúčeniny by mali slúžiť ako predlohy pre vývoj liekov na kontrolu nežiaducich porúch glykozylácie spôsobujúcich ochorenia, napríklad neurodegeneratívne, onkologické, či autoimunitné (nádory, diabetes, Alzheimerova choroba). Hoci sa v našej výskumnej skupine venujeme práve organickej syntéze, nami pripravené látky idú aj na biologické testy. Je to odozva aj pre nás, aby sme vedeli, ktorým štruktúram a modifikáciám sa v našej práci máme ďalej venovať, aby to malo zmysel.