Syntéza a protinádorová aktivita hybridných chalkónov indolu a 2-fluórfenylu

Syntéza a protinádorová aktivita hybridných chalkónov indolu a 2-fluórfenylu

Celkové hodnotenie

Vedecká práca
100%
Prevedenie (dizajn)
100%
Diskusná interakcia
PoužívateľVedecká prácaDizajnDiskusná interakcia
Natália Ondusková100%100%-
Mgr. Alena Líšková100%100%-
Nikola Nociarová100%100%-
ISBN: 978-80-972360-6-9

Syntéza a protinádorová aktivita hybridných chalkónov indolu a 2-fluórfenylu

Adriana Podolcová1 , Zuzana Kudličková , Radka Michalková2 ,
1 Ústav farmaceutickej chémie, Univerzita veterinárneho lekárstva a farmácie v Košiciach, Košice, Slovenská republika
2 Ústav farmakológie, Lekárska fakulta, Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach, Trieda SNP 1, 040 11 Košice, Slovenská Republika
adriana.podolcova@gmail.com

Chalkóny sú prírodné látky rozšírené v rastlinnej ríši a sú medziproduktami v biosyntéze flavonoidov. Majú široké spektrum biologických vlastností, vrátane protinádorovej a dajú sa pomerne jednoducho syntetizovať [1,2].

V rámci pokračujúceho štúdia protinádorovej aktivity chalkónov s indolovým skeletom [3,4]  bolo syntetizovaných deväť nových hybridných chalkónov pomocou Claisen-Schmidtovej kondenzácie 2-fluóracetofenónu a derivátov indol-3-karbaldehydu v prítomnosti rôznych katalyzátorov. 2-Fluóracetofenón sme vybrali na základe poznatkov o vlastnostiach atómu fluóru. Tento môže meniť fyzikálno-chemické vlastnosti ako je lipofilita, rozpustnosť, rozdeľovací koeficient a vedie k oveľa lepším farmakokinetickým a farmakodynamickým vlastnostiam liečiv v porovnaní s nefluórovanými zlúčeninami [5]. Boli pripravené dve série chalkónov, s rôznymi substituentami v polohe 1 a 2 indolového skeletu. V prípade druhej série sa využila schopnosť 1-metoxyindolov s elektrónakceptornou skupinou v polohe 3 podliehať nukeofilnej substitúcii do polohy 2, za súčasného odštiepenia metoxyskupiny z indolového dusíka [6]. Po potvrdení štruktúry spektrálnymi metódami boli chalkóny podrobené testom antiproliferačnej aktivity na humánnych nádorových bunkových líniách A549, Caco-2, HCT116, MCF-7, MDA-MB-231 a Jurkat pomocou resazurínového testu, bol vyhodnotený vzťah medzi štruktúrou a biologickou aktivitou. Chalkóny s propoxy, butoxy a izo-butoxy skupinou v polohe 2 indolu preukázali najefektívnejšie antiproliferatívne vlastnosti a sú kandidátmi na širší biologický skríning.

Poďakovanie: 

Táto práca vznikla za finančnej podpory grantu VEGA č. 2/0044/18.

Zdroje: 

[1]  M. Gomes, E. Muratov, M. Pereira, J. Peixoto, L. Rosseto, P. Cravo, C. Andrade, B. Neves, Chalcone Derivatives: Promising Starting Points for Drug Design, Molecules 22 (2017) 1210.
[2] D. K. Mahapatra, S. K. Bharti, V. Asati: Anti-cancer chalcones: Structural and molecular target perspectives. Eur. J. Med. Chem. 98 (2015) 69-114.
[3] K. Faturová, Syntéza a biologické vlastnost hybridných chalkónov indol-3-ylu a 4-fluórfenylu. Diplomová práca. Košice: UVLF, 2019 (62 s.).
[4] P. Takac, M. Kello, M. Bago, Z. Kudlickova, M. Vilkova, P. Slepcikova, P. Petik, J. Mojzis, Chemico-Biological Interactions New chalcone derivative exhibits antiproliferative potential by inducing G2 / M cell cycle arrest , mitochondrial-mediated apoptosis and modulation of MAPK signalling pathway, Chem. Biol. Interact. 292 (2018) 37–49.
[5] H. Wang, J. Hu, X. Cai, J. Xiao, Y. Cheng, Self-assembled fluorodendrimers in the co-delivery of fluorinated drugs and therapeutic genes, Polym. Chem. 7 (2016) 2319–2322.
[6] F.Yamada, D.Shinmyo, M. Nakajou, M. Somei Nucleophilic Substitution Reaction of 1-Methoxyindole-3-carbaldehyde.  Heterocycles 86 (2012) 435-453.

Diskusia

Srdecne zdravim, blahozelam k vysledkom, je to komplexna a precizne urobena praca. V zavere spominate, ze chalkóny s propoxy, butoxy a izo-butoxy skupinou v polohe 2 indolu
preukázali najlepšie antiproliferatívne vlastnosti a budú podrobené ďalším biologickým testom. Moja otazka je teda teoreticka: ako budete projekt dlaje rozvijat? na akych dalsich biologickych systemoch hodlate otestovat pripravene derivaty chalkonu. Vsimla som si aj, ze vytaznost u niektorych je pomerne nizka, 11, 13, 19 perc resp. 27 perc. ci okolo 30 perc a pod., neuvazujte optimalizovat podmienky syntez, v zaujme zvysenia vytaznosti? Vopred dakujem za odpovede, ZB

Ďakujem za prejavený záujem o prácu. U najaktívnejších zlúčenín sa plánuje analýza bunkového cyklu metódou prietokovej cytometrie. Keďže je známe, že mnohé hybridné chalkóny s indolovým skeletom sú inhibítory polymerizácie tubulínu, bude sledovaná interferencia testovaných zlúčenín s tubulínmi. Ďalej bude u vybraných zlúčenín pomocou UV-Vis a fluorescenčných emisných spektroskopických metód, ako aj elektroforetickou metódou študovaná možnosť viazania na molekulu DNA, resp. BSA.
S cieľom zvýšenia výťažností reakcií sa plánuje preskúmanie možnosti využitia mechanochemickej syntézy. Tu vďaka vylúčenia rozpúšťadla a dodania mechanickej energie predpokladáme vznik produktov s vyššou výťažnosťou a vyhnutiu sa vzniku vedľajších produktov.