jazyk / language:
INTERAKTÍVNA KONFERENCIA
MLADÝCH VEDCOV
Späť do sekcie

CADASIL syndróm – najčastejšia hereditárna príčina ischemických mozgových príhod

Diskusná interakcia
Celkové prevedenie (dizajn)
Vedecká práca
Zobraziť všetky hodnotenia

Prejsť do diskusie

CADASIL syndróm – najčastejšia hereditárna príčina ischemických mozgových príhod

Miriama Juhosová 1 Ján Chandoga 1 Petra Jungová 1 Silvia Dallemule 1 Pavol Ďurina 1 Dominika Jarásková 1 Alica Valachová 2

1Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LFUK a UNB Oddelenie molekulovej a biochemickej genetiky, Bratislava, Slovenská republika
2Oddelenie lekárskej genetiky, Fakultná nemocnica, Trenčín, Slovenská republika
miriama033@gmail.com

CADASIL je akronymom pre Cerebrálnu Autozómovo Dominantnú Arteriopatiu so Subkortikálnymi Infarktmi a Leukoencefalopatiou. Jeho rozpoznanie nemusí byť vzhľadom na vysoko variabilný priebeh a neúplný klinický obraz jednoduché, a to najmä v jeho skorších štádiách. Syndróm je spôsobený patogénnymi variantmi v géne NOTCH3. Diagnózu potvrdzuje až molekulárno - genetické testovanie, ktorému musí predchádzať dôsledné prehodnotenie klinických symptómov, MRI nálezov a rodinnej anamnézy. Genetické testovanie musí vzhľadom na charakter progresívneho ochorenia dospelého veku prebiehať v rámci špecializovanej pred a po testovacej konzultácie.

V priebehu našej štúdie sme u pacientov indikovaných na molekulárno-genetické vyšetrenie NOTCH3 génu zistili 13 rozličných patogénnych variantov v 20 rodinách s ich rozložením v rozsahu od štvrtého až po dvadsiaty exón génu NOTCH3. Nálezy dvoch nových patogénnych variantov p.(Cys408Arg) a p.(Tyr423Cys) potvrdili, že genetické vyšetrenie CADASIL syndrómu vedie neustále k objavovaniu nových patogénnych variantov. Sangerova sekvenčná analýza NOTCH3 zostáva diagnostickým zlatým štandardom na potvrdenie CADASIL syndrómu. Keďže molekulárno-genetické vyšetrenie je časovo aj finančne náročné, bol navrhnutý zoznam typických príznakov s priradenými hodnotami podľa ich spojitosti  s CADASIL syndrómom. Čím bola táto hodnota vyššia, tým bol syndróm viac pravdepodobný. Maximálne bolo možné pacientovi prideliť 25 bodov. Pokiaľ bolo pridelených menej ako 15, pacient nespĺňal indikačné kritériá pre molekulárno-genetickú analýzu. Podľa našich výsledkov daný klinický protokol spĺňalo málo pacientov a pri ich striktnom dodržaní by bola väčšina pacientov vylúčená z molekulárno-genetickej diagnostiky.

V práci prezentujeme prvé výsledky širokého spektra patogénnych variantov v slovenskej populácii pacientov s CADASIL syndrómom, ktoré umožňujú skúmať vzťahy medzi genotypom a fenotypom pacientov s týmto závažným ochorením. V súbore vyšetrených pacientov sme potvrdili veľkú heterogenitu patogénnych variantov génu NOTCH3 a odhalili sme nové patogénne varianty, zatiaľ neuvedené v mutačných databázach. Limitáciou práce je počet členov súboru, v genetickom programe diagnostiky aktívne pokračujeme a cieľom je vytvoriť komplexnú mutačnú databázu pacientov s CADASIL syndrómom. V SR sme preukázali odlišnú lokalizáciu kauzálnych patogénnych variantov, okrem najčastejšie popisovaného exónu 4 sa v našom súbore najčastejšie vyskytoval patogénny variant v exóne 20. Záverom konštatujeme, že aktuálny klinický protokol (Pesciniho skóre) je nevhodný pre indikáciu a  na molekulárno-genetické vyšetrenie pacientov zo SR bude potrebné starostlivo prehodnotiť klinické údaje a MRI nálezy s cieľom vytvoriť spoľahlivý indikačný dotazník.

1. Baudrimont M, Dubas F, Joutel A, Tournier-Lasserve E, Bousser MG. Autosomal dominant leukoencephalopathy and subcortical ischemic stroke. A clinicopathological study. Stroke. 1993; 24(1):122-125. doi:10.1161/01.str.24.1.122
2. Joutel A, Corpechot C, Ducros A, a spol. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature. 1996; 383(6602):707-710. doi:10.1038/383707a0
3. Hosseini-Alghaderi S, Baron M. Notch3 in Development, Health and Disease. Biomolecules. 2020; 10(3):485. doi:10.3390/biom10030485
4. Chabriat H, Joutel A, Tournier-Lasserve E, Bousser MG. CADASIL: yesterday, today, tomorrow. Eur J Neurol. 2020; 27(8):1588-1595. doi: 10.1111/ene.14293
5. Chabriat H, Joutel A, Dichgans M, Tournier-Lasserve E, Bousser MG. Cadasil. Lancet Neurol. 2009; 8(7):643-653. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70127-9.
6. Rutten JW, Van Eijsden BJ, Duering M, a spol. The effect of NOTCH3 pathogenic variant position on CADASIL disease severity: NOTCH3 EGFr 1-6 pathogenic variant are associated with a more severe phenotype and lower survival compared with EGFr 7-34 pathogenic variant. Genet Med. 2019; 21(3):676-682. doi:10.1038/s41436-018-0088-3
7. Pescini F, Nannucci S, Bertaccini B, a spol. The Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) Scale: a screening tool to select patients for NOTCH3 gene analysis. Stroke. 2012; 43(11):2871-2876. doi:10.1161/STROKEAHA.112.665927.
8. Tan ZX, Li FF, Qu YY a spol. Identification of a known mutation in Notch 3 in familiar CADASIL in China. PLoS One. 2012; 7(5):e36590.
doi: 10.1371/journal.pone.0036590. 
9. Maksemous N, Smith RA, Haupt LM, Griffiths LR. Targeted next generation sequencing identifies novel NOTCH3 gene mutations in CADASIL diagnostics patients. Hum Genomics. 2016; 10(1):38. doi: 10.1186/s40246-016-0093-z.
10. Chavoshi Tarzjani, SP, Shahzadeh Fazeli, SA, Sanati, M H, Mirzayee, Z. Genetic study of the NOTCH3 gene in CADASIL patients. EJMHG. 2018; 19:425-427 doi:10.1016/j.ejmhg.2018.05.001 
Zdá sa, že Váš internetový prehliadač nepodporuje prehliadanie PDF dokumentov.
Pre zobrazenie súboru je potrebné maš nainštalovaný Adobe Reader.

Diskusia

Diskusia je zatiaľ prázdna, buďte prvý komentujúci
Naši partneri
Generálny partner

Partneri
Špeciálne poďakovanie
Mediálni partneri
Inzercia zadarmo
Usporiadateľ