Remodelácia medzibunkovej hmoty a komunikácie v srdci potkana po experimentálne vyvolanom objemovom preťažení srdca

Srdcové zlyhávanie patrí k najviac rozšíreným ochoreniam srdca, je charakteristické zníženým srdcovým výdajom v dôsledku kombinácie poškodenia kardiomyocytov a remodelácie medzibunkovej hmoty (ECM), predovšetkým ľavej komory. Pri srdcovom zlyhávaní dochádza k zmenám ECM, ktoré priamo obmedzujú normálnu komorovú funkciu, podporujú vznik arytmií a znižujú regeneračnú schopnosť kardiomyocytov. Remodelácia ECM je sprostredkovaná prevažne matrix metaloproteinázami (MMP), ktoré ovplyvňujú zloženie a produkciu ECM. Remodelácia ECM je úzko spätá so vznikom arytmií. Konexín 43 (Cx43), ktorého hlavnou úlohou je šírenie elektrických impulzov v srdci, môže prispievať k zmenám ECM, ale na druhej strane samotná ECM môže ovplyvňovať šírenie elektrických impulzov a tým aj samotný Cx43.

V experimente boli použité potkany Hannover Sprague-Dawley (SDR) (n=40) a Cyp1a1-Ren-2 (TGR) (n=40), ktorým bola vo veku 8 týždňov operačne vykonaná aortokaválna píštala (ACF). Následne od 5. do 20. týždňa od operácie im boli podávané liečivá ACEi (Trandolapril, 6 mg/l), ARB (Losartan, 200 mg/l) p.o. v pitnej vode. Po skončení experimentu boli potkany dekapitované, jednotlivé časti srdca odvážené a zmrazené na -80°C. Vzorky ľavej komory boli podrobené Western blot analýze a ako marker oxidačného poškodenia bol analyzovaný zo séra Malondialdehyd.

Hmotnosť srdca, ako aj ľavej komory, bola zvýšená vplyvom ACF, obe liečivá znižovali hmotnosti u TGR potkanov a ACEi znížil hmotnosť srdca aj u HSD. Cx43, Fosforylovaný Cx43 (pCx43) a proteínkináza epsilon (PKCE)  boli znížené vplyvom ACF a ACEi, toto zníženie normalizoval u HSD. Hypertenzia u TGR spôsobila zníženie pCx43 a PKCE, avšak Cx43 nebol znížený a ACF u hypertenzných zvierat nespôsobila signifikantné zmeny. ACEi zvyšoval pCx43, ako aj PKCE u TGR zvierat. Expresia MMP-2 bola znížená vplyvom ACF a ARB u HSD potkanov a MMP-9 bola u HSD zvýšená vplyvom ACF a liečba nemala žiaden vplyv. MMP-9 u TGR mala podobný trend, avšak liečba ACEi jej expresiu ešte zvyšovala aj oproti ACF. Malondialdehyd bol v sére zvýšený vplyvom ACF a znižovali ho obe liečivá rovnako.

Naše výsledky ukazujú na rozdielnu odpoveď nami sledovaných proteínov pri tlakovom a objemovom preťažení po ACF,  ako aj na rozdielne účinky liečiv. Môžeme sledovať rozdielnu odpoveď na nami sledované proteíny vplyvom ACF u normotenzie a hypertenzie. Naše analýzy ukázali, že na medzibunkovú komunikáciu sprostredkovanú Cx43 mal väčší vplyv ACEi, na rozdiel od regulácie ECM, kde sa javí výhodnejší ARB. Tieto naše výsledky sú zaujímavé pre ďalšie skúmanie zodpovedných molekulárnych signalizačných dráh bunkovej a medzibunkovej remodelácie srdca pri tlakovom aj objemovom preťažení.