INTERAKTÍVNA KONFERENCIA
MLADÝCH VEDCOV

Úvod do farmakogenetiky

Silvia Dallemule 1 Miriama Juhosová 1 Pavol Ďurina 1 Ján Chandoga 1 Daniel Böhmer 2

1Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LF UK a UNB, Oddelenie molekulovej a biochemickej genetiky, Bratislava, Slovenská republika
2Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LFUK a UNB, Bratislava, Slovenská republika
salix@hotmail.sk

Farmakogenetika sa zaoberá štúdiom geneticky podmienenej variability interakcie medzi pacientom a podaným liečivom, hodnotí význam jednotlivých variantov génov s potenciálom ovplyvniť výsledný efekt liečiva v organizme. Farmakogenomika predstavuje komplexný prístup, študuje zmeny vo farmakokinetike a farmakodynamike v závislosti od individuálnej variability genómu jedinca. Jedným z pilierov tzv. personalizovanej medicíny je aj pochopenie povahy a príčin nežiaducich účinkov liekov, ktoré sú často komplexné a interaktívne. Nežiaduci účinok lieku je akýkoľvek neželaný a škodlivý efekt lieku, mimo očakávaných terapeutických efektov, pri štandardnom dávkovaní lieku.

Farmakokinetické a farmakodynamické procesy v organizme po podaní liečiva a teda i výsledný efekt podania lieku pacientovi závisia od mnohých exogénnych (dávka liečiva, lieková forma, spôsob jeho podania, potrava, fajčenie, faktory životného prostredia...) a endogénnych faktorov (vek, pohlavie, zdravotný stav organizmu, genetické faktory...). Farmakokinetika sa zaoberá štúdiom osudu liečiva v organizme – absorpcia, distribúcia, metabolizmus, exkrécia. Výsledný efekt podania lieku a teda aj možný výskyt nežiaducich účinkov o.i. závisí aj od geneticky podmienených zmien ovplyvňujúcich ktorýkoľvek z týchto krokov - geneticky podmienené rozdiely v odpovedi na liečivo sa týkajú predovšetkým genetických variantov konštituentov participujúcich na ich metabolizme a transporte. Najdôležitejšími enzýmami podieľajúcimi sa na metabolizme xenobiotík je systém cytochrómu P450 (1. fáza biotransformačných procesov) a UDP-glukuronyltransferázy (v 2. fáze biotransformácie). Koordinovaná expresia a funkcia génov, ktoré sa podieľajú na dispozícii liekov v orgánoch ako je črevo, oblička či pečeň, rozhoduje o individuálnej kapacite eliminácie lieku, zatiaľ čo represia alebo indukcia týchto systémov vyúsťujú do nečakanej liekovej toxicity alebo straty účinnosti. Transportéry liekov môžu byť hrubo kategorizované na influxné a efluxné a ďalej na dve superrodiny: SLC (solute carrier transporters) a ABC (ATP binding cassette transporters). Farmakodynamika sa zaoberá štúdiom molekulárnych, biochemických a fyziologických účinkov liečiva na organizmus. Mechanizmus pôsobenia liečiva na organizmus môže byť buď nešpecifický (fyzikálno-chemický, napr. absorbanciá, salinické laxatíva) alebo špecifický (väčšina liečiv - chemické väzby uplatňujúce sa pri špecifickom pôsobení liečiv, alebo účinok lieku na organizmus prostredníctvom cieľových štruktúr, ktorými sú receptory, iónové kanály, enzýmy, transportéry ai.). Geneticky podmienené zmeny týchto cieľových štruktúr, resp. niektorej zo štruktúr zabezpečujúcich transmisiu signálu z receptoru, vyúsťujú do odlišností senzitivity pacienta na účinok lieku (pokles efektivity účinku lieku, resp. zosilnenie účinku, vznik nežiaducich účinkov).

Hoci už dnes môžu byť mnohé farmakogenetické informácie využité pri individualizácii farmakoterapie, ktorá je jedným z pilierov personalizovanej medicíny treba podotknúť, že interpretácia výsledkov molekulovo-genetických analýz v kontexte množstva ovplyvňujúcich faktorov (endogénnych i exogénnych) bude závažnou výzvou, ktorá si pravdepodobne vyžiada ešte množstvo klinických štúdií a výskumov, hlavne ak máme na mysli odporúčania konkrétnych dávok farmák nielen pri konkrétnom genotype, ale pri ich vzájomných kombináciách, pod vplyvom induktorov či inhibítorov transportérov farmák či enzýmov metabolizujúcich lieky.

Kľúčové slová: farmakogenetika, farmakogenomika, farmakokinetika, farmakodynamika, nežiaduci účinok lieku, CYP450, cieľové štruktúry účinku liečiv