Synthesis of new isoxazolidin-5-ones using KaMC reaction – useful method for preparing isoxazolidinyl 1,2,3-triazoles

Synthesis of new isoxazolidin-5-ones using KaMC reaction – useful method for preparing isoxazolidinyl 1,2,3-triazoles

Celkové hodnotenie

Vedecká práca
98%
Prevedenie (dizajn)
100%
Diskusná interakcia
100%
ISBN: 978-80-972360-6-9

Synthesis of new isoxazolidin-5-ones using KaMC reaction – useful method for preparing isoxazolidinyl 1,2,3-triazoles

Radka Štadániová1 , Róbert Fischer ,
1 Institute of Organic Chemistry, Catalysis and Petrochemistry, Slovak University of Technology in Bratislava, Radlinského 9, 812 37 Bratislava, Slovak Republic
radka.stadaniova@gmail.com

Isoxazolidines play a very important role in organic chemistry as constituents of biologically interesting compounds or as valuable intermediates in many synthetic routes.[1] Among them, isoxazolidinyl 1,2,3-triazoles represent an important group of heterocyclic compounds, which have been found to be promising drug candidates in pharmacological research.[2],[3]

Recently, we have achieved the first entry into the synthesis of novel types of isoxazolidinyl 1,2,3-triazoles with an isoxazolidine ring hydroxylated at C-4 carbon atom.[4] In this presentation, we wish to report a new synthetic approach towards such modified triazoles bearing the biologically important hydroxymethyl group attached at C-3.

The synthesis is based on a well-known method of multicomponent Knoevenagel-aza-Michael cyclocondensation (KaMC) reaction between aldehydes, Meldrum's acid, and N-carbamate hydroxylamines leading to isoxazolidin-5-ones.[5]

The key intermediates, 4,5-unsubstituted 2,3-dihydroisoxazoles, have been prepared according to the procedure based on the elimination reaction of the 5-hydroxyisoxazolidines readily synthesized by reduction of the corresponding isoxazolidin-5-ones with Super-Hydride. Epoxidation reactions of 2,3-dihydroisoxazoles with 3,3-dimethyldioxirane (DMDO) yielded novel isoxazolidinyl epoxides, which were subjected to regiospecific epoxide ring opening reactions with thionyl bromide and lithium chloride providing 5-haloisoxazolidin-4-ols, respectively. Model 5-chloroisoxazolidine was subsequently used in nucleophilic substitution reaction with sodium azide to obtain the corresponding 5-azidoisoxazolidine. Finally, the triazole scaffold was prepared applying the 1,3-dipolar cycloaddition of 5-azidoisoxazolidine with phenylacetylene.

Poďakovanie: 

We would like to gratefully thank the Slovak Grant Agencies (VEGA, project no. 1/0552/18 and ASFEU, ITMS project nos. 26240120001, 26240120025).

Zdroje: 

[1] Chiacchio, M. A.; Giofrè, S. V.; Romeo, R.; Romeo, G.; Chiacchio, U. Curr. Org. Synth. 2016, 13, 726-749.
[2] Piotrowska, D. G.; Balzarini, J.; Głowacka, I. E. Eur. J. Med. Chem. 2012, 47, 501-509.
[3] Romeo, R.; Giofrè, S. V.; Carnovale, C.; Campisi, C.; Parenti, R.; Bandini, L.; Chiacchio, M. A. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 7929-7937.
[4] Záborský, O.; Štadániová, R.; Doháňošová, J.; Moncol, J.; Fischer, R. Synthesis 2017, 49, 4942-4954.
[5] Berini, C.; Sebban, M.; Oulyadi, H.; Sanselme, M.; Levacher, V.; Brière, J.-F. Org. Lett. 2015, 17, 5408-5411.

Diskusia

Dobry den,
spytam sa Vas podobne, ako Vasej kolegyne, prosim Vas, mohli by ste blizsie predstavit skupinu latok: isoxazolidiny. Ich biol. vyznam a pripadny potencial vyuzitia vo farmakologickom vyskume? Dakujem, ZB

Dobrý deň, ďakujem za Váš prejavený záujem.

Izoxazolidíny sú päťčlánkové heterocyklické zlúčeniny s N,O-väzbou vo svojej štruktúre, ktoré zohrávajú veľmi dôležité postavenie v organickej syntéze. Nie sú len súčasťou biologicky aktívnych látok (napr. analógy nukleozidov s protirakovinovou alebo antivírusovou aktivitou), ale častokrát ide o cenné intermediáty v mnohých syntézach.

Izoxazolidínový skelet sa nachádza v štruktúre nemalého množstva prírodných látok, prevažne alkaloidov izolovaných z morských rastlín a húb, resp. ako metabolity vláknitých húb (napr. Zetekitoxin AB, Dactylicapnosinine a pod.).[1]

Rakovina je stále jednou z najvážnejších ochorení ohrozujúcich ľudské zdravie, na ktorej liečbu existuje síce veľké množstvo rozmanitých liečiv, avšak častokrát majú len obmedzený terapeutický účinok, vysokú toxicitu a nízku selektivitu. Z týchto dôvodov je vývoj nových protirakovinových liečiv veľmi atraktívnou oblasťou výskumu. Práve preto narastá záujem o využitie izoxazolidínového skeletu v syntéze nových zlúčenín, nakoľko izoxazolidínový kruh môže imitovať ribózu resp. deoxyribózu, čo sa vo všeobecnosti využíva v syntéze analógov nukleozidov, akými sú napríklad aj izoxazolidínové triazoly.[2]

Takýmto zlúčeninám sa venovali napríklad Priotrowska a kol. resp. Romeo a kol., ktorým sa podarilo v tejto oblasti dosiahnuť aj značné úspechy. Aj keď v prípade syntézy izoxazolidínových triazolov s fosfonátovou skupinou v polohe C-3 na izoxazolidínovom skelete, Piotrowska a kol. nedosiahli požadovanú biologickú aktivitu, [3] zmenou triazolového substituenta za chinazolínový skelet v polohe C-5, pripravili zlúčeniny ktoré vykazovali zaujímavú antivírusovú aktivitu proti širokému spektru DNA a RNA vírusov (napr. inhibícia vírusu varicella-zoster s EC50 v rozsahu 5,4 – 13,6 µM).[4]
Romeo a kol. pripravili izoxazolidínové triazoly s hydroxymetylovou skupinou v polohe C-3, pričom takéto deriváty boli schopné inhibovať proliferáciu folikulárnych (FTC-133) a anaplastických (8305C) nádorových buniek s hodnotami IC50 v rozsahu 3,87 – 8,76 µM.[5]

Ďalej existuje skupina izoxazolidínových derivátov s pyrenylovou skupinou v polohe C-3 na izoxazolidínovom kruhu, ktorej prítomnosť spôsobuje, že tieto zlúčeniny sa využívajú ako interkalačné činidlá, t.j. schopné vsunúť sa medzi vlákna DNA.[6] Ich cytotoxická aktivita bola testovaná napr. na nádorových bunkách pľúcneho karcinómu (A-549) s IC50 = 9 µM.

V literatúre je známa aj skupina 4,5-nesubstituovaných izoxazolidínových derivátov, ktoré majú v polohe C-3 rôzne heterocyklické substituenty, a sú schopné inhibovať receptory proteínkinázy 1.[7]

Ako môžete vidieť na základe dokumentovaných príkladov, existuje potenciál, že práve izoxazolidínové deriváty by mohli byť užitočnými zlúčeninami v liečbe rôznych ochorení. Avšak kým sa tak naozaj stane, je nevyhnutné ešte uskutočniť veľké množstvo experimentov a biologických testov.

Literárne zdroje:
[1] Berthet, M.; Cheviet, T.; Dujardin, G.; Parrot, I.; Martinez, J. J. Am. Chem. Soc. 2016, 116, 15235-15283.
[2] Chiacchio, M. A.; Giofrè, S. V.; Romeo, R.; Romeo, G.; Chiacchio, U. Curr. Org. Synth. 2016, 13, 726-749.
[3] Piotrowska, D. G.; Balzarini, J.; Głowacka I. E. Eur. J. Med. Chem. 2012, 47, 501-509.
[4] Grabkowska-Druzyc, M.; Andrei, G.; Schols, D.; Snoeck, R.; Piotrowska, D. G. Molecules 2018, 23, 1889-1905.
[5] Romeo, R.; Giofrè, S. V.; Carnovale, C.; Campisi, A.; Parenti, R.; Bandini, L.; Chiacchio, M. A. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 7929-7937.
[6] Rescifina, A.; Chiacchio, U.; Corsaro, A.; Piperno, A.; Romeo, R. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 129-136.
[7] Bonanomi, G.; Estrada, A. A.; Feng, J. A.; Fox, B.; Leslie, C. P.; Lyssikatos, J. P.; Napolitano, C.; Pozzan, A.; Sudhakar, A.; Sweeney, Z. K.; Tonelli, F.; De Vicente, J.: Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (RIPK 1). DENALI THERAPEUTICS INC. (US); WO 2017/096301 A1.

Áno, presvedčili ste ma :-) Ich štúdium je naozaj rozsiahle, veľa sil a energie do ďalšej práce, aby ste aj vy priniesli čriepok do tejto mozaiky, ZB

V príspevku vyššie sa nachádza len niekoľko vybraných príkladov. Samozrejme existuje oveľa viac publikácii s využitím izoxazolidínov ako takých, alebo v syntéze rôznych zlúčenín... ďakujem veľmi pekne za podporu.