Interakcia 3–{[3–(pyrolidin–1–yl)propanoyl]amino}–9–[(4-metylbenzyl)amino]akridínu s DNA

Interakcia 3–{[3–(pyrolidin–1–yl)propanoyl]amino}–9–[(4-metylbenzyl)amino]akridínu s DNA

Year:
2021

Overall rating

Scientific work
100%
Design
100%
Discussion interaction
100%
UserScientific workDesignDiscussion interaction
Bc. Daniela Máčalová100%100%100%
RNDr. Monika Hudáčová100%100%-
Mgr. Jakub Olajoš100%100%-
RNDr. Lukáš Trizna100%100%-
Mgr. Michaela Harmošová100%100%100%
Mgr. Martin Russin100%100%-
Mgr. Simona Sovová100%100%100%
Mgr. Veronika Niščáková100%100%-
ISBN: ISBN 978-80-972360-7-6

Interakcia 3–{[3–(pyrolidin–1–yl)propanoyl]amino}–9–[(4-metylbenzyl)amino]akridínu s DNA

Kristína Krochtová1 , Ladislav Janovec2 , Mária Kožurková ,
1 Katedra biochémie, Ústav chemických vied, Prírodovedecká fakulta, Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach, Moyzesova 11, 040 01 Košice, Slovenská republika
2 Katedra organickej chémie, Ústav chemických vied, Prírodovedecká fakulta, Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach, Moyzesova 11, 040 01 Košice, Slovenská republika
kristina.krochtova@student.upjs.sk

Akridíny sú skupinou heterocyklických aromatických zlúčenín, ktoré sa viažu medzi bázové páry DNA vďaka ich štruktúre troch spojených aromatických kruhov [1,2]. Vďaka tejto vlastnosti je o deriváty akridínu značný záujem. Bolo publikovaných mnoho vedeckých štúdií, ktoré boli zamerané na rôzne syntetické postupy prípravy viacerých substituovaných akridínových derivátov, na ich biologické aktivity a viazanie sa s DNA. Práce viacerých výskumných skupín dokázali, že akridínové deriváty vykazujú zaujímavé biologické účinky voči rakovinovým bunkovým líniám [3-7].
Táto práca je zameraná na charakteristiku 3–{[3–(pyrolidin–1–yl)propanoyl]amino}–9–[(4-metylbenzyl)amino]akridínu (1) a jeho interakcie s DNA a topoizomerázou I. Interakcia medzi zlúčeninou 1 a DNA bola študovaná pomocou UV-Vis spektroskopie, cirkulárneho dichroizmu a teplotných denaturácií ctDNA a komplexu ctDNA-1. Bola stanovená nukleázová aktivita na plazmidovej DNA a inhibícia topoizomerázy I pomocou agarózovej gélovej elektroforézy. Ako porovnávacie molekuly boli v tejto práci využívané etídium bromid, amsakrín a Hoechst 33258. Absorbčné titračné spektrá sa vyznačovali hypochrómnym a batochrómnym posunom s väzbovou konštantou 4,70 ± 1,73 × 104 mol-1.dm3. Pomocou CD spektier bol pozorovaný nárast intenzity pozitívneho pásu, pokles intenzity negatívneho pásu a malý batochrómny posun. Porovnaním termálnych denaturačných profilov ctDNA a komplexu ctDNA so zlúčeninou 1 bol preukázaný posun teploty topenia o 13 °C. Sledovanie nukleázovej aktivity dokázalo, že molekula 1 nie je schopná štiepiť plazmidovú DNA, avšak prídavok derivátu 1 spôsobuje spomalenie prechodu plazmidu cez agarózový gél. Okrem skúmania nukleázovej aktivity bola stanovená aj schopnosť inhibovať topoizomerázu I, pričom derivát 1 úplne inhiboval topoizomerázu I už pri koncentrácií 5 × 10-6 mol.dm3.
Na základe týchto výsledkov môžeme konštatovať, že zlúčenina 1 interaguje s molekulou DNA. Zároveň derivát 1 nie je schopný štiepiť DNA reťazce, ale dokáže inhibovať topoizomerázu I. Podľa spektrálnych meraní sa domnievame, že molekula 1 sa viaže do DNA pomocou interkalácie akridínového kruhu a komplex je dodatočne stabilizovaný pomocou viazania bočných reťazcov, na pozícií 3 a 9 akridínového kruhu, do DNA žliabkov.

Thanks: 

Táto práca vznikla za finančnej podpory projektu VEGA Grant No. 1/0016/18.

Sources: 

[1] Joseph, J. et al. Bioconjugate Chem. 15, 1230-1235 (2004).
[2] Belmont, P.; Dorange, I. Expert Opin. Ther. Pat 18, 1211-1224 (2008).
[3] Arya, S. et al. Med. Chem. Res. 24, 1942-1951 (2015).
[4] Salem O. M. et al. Int. J. Biol. Macromol. 86, 690-700 (2016).
[5] Plšiková, J. et al. Eur. J. Med. Chem. 57, 283-295 (2012).
[6] Roe, S. et al. Org. Biomol. Chem. 13, 8500-8504 (2015).
[7] Gensicka-Kowalewska, M.; Cholewinski, G.; Dzierbicka, K. RSC Adv. 7, 15776-15804 (2017).

Discussion