Depresia je jedným z neuropsychiatrických ochorení, ktoré sú závažným celosvetovým problémom a čoraz častejšie je diagnostikovaná v detskom a adolescentnom veku[1]. Ochorenie je multifaktoriálne a ovplyvňujú ho genetické, environmentálne, psychologické, biologické a biochemické faktory, avšak jeho molekulové základy u detí a adolescentov nie sú doteraz známe. Bola formulovaná hypotéza, že za etiopatogenézu depresie je zodpovedné narušenie metabolizmu neurotransmiterov, pričom významnú úlohu zohráva serotonín[2]. Jediný známy prekurzor serotonínu je tryptofán. Predpokladá sa, že na vzniku depresie sa môže podieľať zvýšený metabolizmus tryptofánu cez kynurenínovú dráhu, čo sekundárne vedie k nedostatku tryptofánu pre syntézu serotonínu. Kľúčovú úlohu zohráva aj aktivácia imunitného systému, kde sa ukazuje neopterín v telesných tekutinách ako citlivý indikátor aktivity bunkami sprostredkovanej imunity[3]. Zvýšená produkcia prozápalových cytokínov počas aktivácie imunitného systému vedie k stimulácii enzýmu indoleamín 2,3-dioxygenázy (IDO), ktorý metabolizuje tryptofán (TRP) na kynurenín (KYN)[4]. Pomer KYN/ TRP sa používa na stanovenie aktivity IDO. Z analýzy telesných tekutín sa ľudský moč javí ako perspektívny, pretože jeho odber je jednoduchý a neinvazívny, čo je dôležité najmä u detských pacientov. V rámci štúdie sme metabolity neopterín, tryptofán a IDO aktivitu (kynurenín/tryptofán) v moči analyzovali vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Tryptofán a neopterín bol stanovený fluorescenčnou detekciou, použité vlnové dĺžky boli 280/ 370 nm (excitačná/ emisná vlnová dĺžka) pre tryptofán a 350/ 450 nm pre neopterín. Absolútne koncentrácie tryptofánu (μmol/l) a neopterínu (μmol/l) sme normalizovali na koncentráciu kreatinínu (mmol/l). Kreatinín sme stanovili pomocou absorpčného detektora (235 nm). Z analýzy predbežných výsledkov sme zistili nižšie hladiny tryptofánu (p < 0,01) a vyššiu aktivitu IDO (p < 0,01) v moči pediatrických pacientov s depresívnou poruchou (n = 22) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (n = 20). V koncentrácii neopterínu sme nezistili signifikantný rozdiel medzi skupinami. Znížená hladina tryptofánu v moči je pravdepodobne spôsobená jeho zvýšenou degradáciou kynurenínovou dráhou (zvýšená IDO aktivita), čo môže spôsobiť zníženie dostupnosti tryptofánu pre syntézu serotonínu a tak sa podieľať na rozvoji depresie.
Táto práca bola vypracovaná vďaka podpore grantov: APVV–15–0063, UK/229/2020, KEGA 041UK-4/2020, APVV SK-BY-RD-19-0019.
[1] TREBATICKÁ, J. et al. Súčasný pohľad na depresiu v detstve a adolescencii. In PSYCHIATRIA PRE PRAX. 2017. Vol. 18, no. 3, s. 95–99.
[2] MAES, M. et al. The new “5-HT” hypothesis of depression: cell-mediated immune activation induces indoleamine 2,3-dioxygenase, which leads to lower plasma tryptophan and an increased synthesis of detrimental tryptophan catabolites (TRYCATs), both of which contribute to th. In Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2011. Vol. 35, no. 3, s. 702–21.
[3] TIEMEIER, H. et al. Plasma pterins and folate in late life depression: The Rotterdam Study. In Psychiatry Research . 2006. Vol. 145, no. 2–3, s. 199–206. .
[4] DANTZER, R. et al. Inflammation-associated depression: From serotonin to kynurenine. In Psychoneuroendocrinology. 2011. Vol. 36, no. 3, s. 426–436.
pekná práca
Máte informáciu o hladinách serotonínu u pacientov s depresívnou poruchou v porovnaní so zdravými jedincami/plánujete zmerať jeho hladiny?
Re: pekná práca
Zatiaľ nemáme informáciu o hladinách serotonínu, ale v blízkej budúcnosti plánujeme zmerať jeho hladiny u depresívnych pacientov a porovnať ich s hladinami u zdravých jedincov
IDO
Veľmi zaujímavá a pekná práca. Chcela by som sa spýtať, či teoreticky môže vplývať pretrvávajúci zápal v tele (pri ochorení) na zvýšenú metabolizáciu tryptofánu a teda spôsobovať depresiu?
Re: IDO
Ďakujem za otázku. Áno, zvýšený zápal pri ochorení môže prispievať k vzniku depresie, napr. depresia sa vyskytuje pri rakovine alebo kardiovaskulárnych ochorenia, pri ktorých je zvýšená zápalová reakcia.
Úvaha z diskusie
Dobrý deň Lucia,
ďakujeme za cenný príspevok z oblasti, ktorá - napriek svojej dôležitosti - stále zostáva na okraji výskumných priorít. Súhlasím s tvrdením, že objektívne hodnotenie depresívnej poruchy je z rôznych dôvodov problematické a v súčasnosti sa pátra po dostatočne spoľahlivých kvantitatívnych znakoch z radov biomolekúl (tzv. molekulových markeroch).
Zaujímala by ma interpretácia Vašej vety z Diskusie: "Nižšie hladiny tryptofánu a jeho zvýšený metabolizmus prostredníctvom kynurenínovej dráhy sa pravdepodobne podieľa na rozvoji depresie u pacientov v detskom a adolescentnom veku" - či sa ako laik správne domnievam, že výskum v tejto oblasti nie je len z dôvodu spresnenia diagnostiky depresívnej poruchy, ale existujú tu možnosti, že tu existuje priestor pre "normalizáciu" týchto ukazovateľov a možné zlepšenie klinického stavu? Alebo je pravdepodobnejšie, že je to "len" diagnostický ukazovateľ?
S pozdravom,
iwa
Re: Úvaha z diskusie
Dobrý deň, ďakujem za otázku, áno výskum v tejto oblasti by mohol pomôcť pochopiť molekulová mechanizmy depresie a tým aj pri liečbe, napr. inhibovaním enzýmu IDO.
Zaujímavá práca
Vďaka za pekný a zaujímavý príspevok. Chcel by som sa spýtať, či je liečba depresívnej poruchy alebo aspoň zlepšenie stavu pacienta možné pomocou stravy bohatej na tryptofán aby bol dostatok substrátu na tvorbu serotonínu? Prípadne, je môžné nejak účinne inhibovať IDO aby nedochádzalo k zvýšenému metabolizmu tryptofánu kynurenínovou dráhou?
Re: Zaujímavá práca
Ďakujem za otázku. Áno strava bohatá na tryptofán prispieva k zlepšeniu stavu pacienta. V súčasnosti už prebiehajú rôzne výskumy, ktoré sa zaoberajú inhibíciou IDO, ale v praxi sa zatiaľ nevyužívajú.
Vek
Dobry den,
preco bola skumana vzorka pacientov vo veku okolo 15 rokov? Malo to nejaky specialny vyznam?
Dakujem, s pzdravom, PF
Re: Vek
Dobrý deň, ďakujem za otázku, je málo štúdií, ktoré by sa zaoberali pacientmi v detskom a adolescentnom veku s depresívnou poruchou, a štatistiku ukazujú, že stúpa prevalencia depresie v mladšom veku.