Tirapazamin je zlúčenina patriaca po chemickej stránke do skupiny benzotriazíndioxidov. Už tri dekády je stredobodom výskumu hypoxických nádorov a ich liečby, pretože tento typ nádorov patrí k najagresívnejším formám. Bežné chemoterapeutiká sú založené na prítomnosti iónov ťažkých kovov (Pt, Pd, Rh a pod.). Ich nevýhodou však je, že u hypoxických nádorov nemajú takú odozvu ako u tých, ktoré vyžadujú na svoj rast kyslík. Na tieto účely je v súčasnosti testovaný práve tirapazamin (SR 4233), ktorého účinok spočíva v in situ vygenerovaní vysokotoxického radikálu, ktorý po interakcii s DNA nádorovej bunky spôsobí jej postupné rozštiepenie a následnú apoptózu bunky.
Od prvej prípravy z roku 1972 boli vyvinuté zatiaľ len 3 reakčné postupy. Hoci syntéza zlúčeniny nie je v žiadnom zo známych postupov zdĺhavá, je pomerne náročné získať túto látku vo vysokej čistote, aká je vyžadovaná pre klinické testy. Svedčia o tom najmä vysoké ceny na trhu, pričom čistota je obvykle na úrovni +98%. To bol hlavný dôvod, prečo sme hľadali novú a účinnú syntézu nielen s cieľom zvýšenia výťažkov, ale predovšetkým dosiahnuť podstatne vyššiu čistotu, keďže nečistoty môžu mať ťažko predvídateľný vplyv v klinickom testovaní.
1Reddy, S.B., Williamson, S.K., Tirapazamine: A novel agent targeting hypoxic tumor cells. Expert Opin. Investig. Drugs (2009), 18(1), 77.
2Muz, B., de la Puente, P., Luderer, M.J., Ordikhani, F., A.K., Tirapazamine as a strategy to overcome hypoxia-induced drug resistance in multiple myeloma. Blood (2015), 126(23), 4436.
Blahozelam k vysledkom!
Dobry den, cisla ohladom vytaznosti a cistoty vami ziskaneho tirapazaminu su impozantne. Teraz si uz len drzat palce, aby ste to stihli co najskor opublikovat v dobrom casopise resp. patentovat. Co znamena vo vasom pripade "large scale" mnozstvo? Kolko tirapazaminu sa vam podarilo vyrobit? aka je jeho stabilita? Vopred dakujem za odpovede, ZB
Re: Blahozelam k vysledkom!
Veľmi pekne ďakujem za pozitívnu odozvu. V našom prípade "large scale" predstavovalo pripravených necelých 4,3g tirapazaminu, čo je na bežné laboratórium už relatívne veľké množstvo finálnej látky s ohľadom na čistotu. Tiež sme zistili, že takto vyčistený derivát je možné aj pomerne dlho skladovať bezo zmeny v čistote, ideálne v chlade. Rôzne preparáty určené na liečbu bývajú tiež takto skladované, takže je to súčasť bežnej praxe. Navyše, jedná sa o dioxid, takže opatrnosť je vždy na mieste.
... zopar dotazov/komentov
Na zaciatok musim upozornit autorov na fakt, ze review na ktory sa autori odvolavaju (expert opin investig drugs) opomina prvu syntezu danej latky z 1957 (j chem soc 1957, 3186) a dalsie (latka nebola prvy krat syntetizovana v 1972, ako tvrdi review). Zbeznym prezretim literatury som narazil na nieco cez 20 roznych modifikacii syntezy tirapazaminu (nie 3 ako uvadza autor v abstrakte).
Ak spravne rozumiem cielu prace, tak slo hlavne o to, vyvinut metodu, ktora umozni pripravu tirapazaminu vo vysokej cistote a bez pripadnych interferujucich primesi. Su si autori vedomi patentov firmy bayer zo 70-tych, z ktorych vychadza cinsky patent na ktori sa autori odvolavaju - de2204574a1 (1972) a us3980779 (1976)? Tieto patenty pouzivaju analogicky postup ako cinsky patent, ale ako optimalny navrhuju pouzit tuhu disodnu sol kyanamidu (namiesto obazeneho vodneho(/alkoholickeho) roztoku kyanamidu). Patenty sa vsak pokusaju chranit aj cesty, ktore pouzivaju rozne roztoky baz, nasledne roznych kyselin na okyselenie (tj. postupy navrhovane autormi - ale prirodzene tieto patenty uz nie su platne. Je mozne ze o nieco take sa pokusa aj onen cinsky patent, ja ale po cinsky nerozumiem a predpokladam, ze je platny len v cine). Navyse tieto starsie patenty upozornuju na fakt, ze k zrazaniu dioxidu dochadza uz pred okyselenim reakcnej zmesi (kyselina nie je potrebna na eliminaciu vody pri kondenzacii), pridanie kyseliny iba zvysuje vytazok vyzrazanim druheho podielu produktu. Ak je cielom autorov najst robustnu cestu k tirapazaminu bolo by dobre sledovat, aka je cistota (/ake necistoty obsahuje) podiel produktu, ktory sa spontanne vyzraza z reakcnej zmesi oproti druhemu podielu ziskanemu okyselenim.
Nakoniec by som sa rad autorov spytal, aka cistota/aky obsah benzofurazanoxidu je priatelny pre ich aplikacie. Dakujem vopred za odpovede, mm.