Diabetes druhého typu aktuálne postihuje približne 6,1% svetovej populácie, pričom jeho incidencia prudko stúpa najmä v rozvinutých krajinách [1]. Výskum patofyziológie ochorenia na molekulárnej úrovni môže napomôcť vývoju novej liečby diabetu a optimalizácii manažmentu pacientov. GPR180 proteín je transmembránový receptor exprimovaný v mnohých tkanivách, pričom sa tradične spája hlavne s reguláciou hrúbky hladkého svalstva ciev [2]. Nedávny výskum spochybnil predchádzajúce zaradenie GPR180 receptora do rodiny s G proteínom spriahnutých receptorov a ukázal, že GPR180 receptor je zapojený do TGFβ signalizačnej dráhy [3]. Poruchy TGFβ signalizácie na rôznych úrovniach vyvolali u laboratórnych zvierat prediabetický, resp. diabetický fenotyp [4, 5, 6], vrátane delécie Gpr180 génu [3]. Globálna delécia Gpr180 génu u myší vyvolala hyperglykémiu a zhoršenú glukózovú toleranciu. Avšak, metabolické fenotypovanie indukovateľných adipocytovo špecifických Gpr180 myších knockoutov (Gpr180fl/fl x Adip-CreERT2) odhalilo len minoritný príspevok tukového tkaniva k pozorovanému prediabetickému fenotypu [3]. Cieľom našej práce teda bolo bližšie objasniť vplyv GPR180 receptora na homeostázu glukózy. Myšia línia s deléciou Gpr180 génu v β bunkách pankreasu (Gpr180fl/fl x Rip-Cre), ktorú sme vytvorili prostredníctvom Cre-Lox systému, vykazovala signifikantne zhoršenú glukózovú toleranciu a sekréciu inzulínu v odpovedi na glukózu. Expresia inzulínového génu (Ins2) bola v pankreatických ostrovčekoch myšej línie významne downregulovaná, čo dokazuje zapojenie GPR180 receptora do kaskád produkcie inzulínu na transkripčnej úrovni. V in vitro experimentoch s myšou líniou beta buniek pankreasu (MIN6) sme tiež zachytili signifikantne nižšiu sekréciu inzulínu v odpovedi na glukózu pri utlmení expresie Gpr180 génu. Pokles sekrécie inzulínu bol v in vitro experimentoch nezávislý od expresie inzulínového génu. Preto predpokladáme, že GPR180 receptor ovplyvňuje aj samotný proces sekrécie inzulínu zatiaľ neurčeným mechanizmom. Pri skúmaní histologických preparátov pankreasov myší sme zachytili trend (p = 0.062) nižšej početnosti pankreatických ostrovčekov na preparát v skupine Gpr180fl/fl x Rip-Cre myší. GPR180 proteín tak potenciálne vplýva aj na vývin pankreatických ostrovčekov, keďže je u Gpr180fl/fl x Rip-Cre myší vyradený od skorého embryonálneho štádia. Zmeny v utilizácii glukózy u myší s deléciou Gpr180 génu v β bunkách pankreasu sú tak pravdepodobne výsledkom ovplyvnenia viacerých fyziologických procesov. Náš ďalší výskum zameraný na identifikáciu molekulárneho mechanizmu účinku GPR180 receptora môže priniesť cenné poznatky pre aplikácie vo vývoji novej farmakoterapie diabetu druhého typu.
Práca vznikla s finančnou podporou grantov SASPRO 1260/02/02 a VEGA 2/0128/23.
[1] Ong K, Stafford L, Boyko E, et al. (2023) Lancet. 402(10397), p. 203.
[2] Tsukada S, Iwai M, Nishiu J, et al. (2003) Circulation. 107(2), p. 313.
[3] Balážová L, Baláž M, Horváth C, et al. (2021) Nat Commun. 12(1), p. 47.
[4] Song W, Ghosh A, Cheng D, et al. (2018) Bioessays. 40(11), p. 44.
[5] Yadav H, Quijano C, Kamaraju A, et al. (2011) Cell Metab. 14(1), p. 67.
[6] Bertolino P, Holmberg R, Reissmann E, et al. (2008) Proc Natl Acad Sci. 105(20), p. 74.