Štúdium interakcií nových 4,7-disubstituovaných kumarínových derivátov s DNA a topoizomerázami
ISBN: 978-80-974608-0-8
Štúdium interakcií nových 4,7-disubstituovaných kumarínových derivátov s DNA a topoizomerázami
1
Katedra biochémie, Ústav chemických vied, Prírodovedecká fakulta UPJŠ v Košiciach
2 Katedra organickej chémie, Ústav chemických vied, Prírodovedecká fakulta UPJŠ v Košiciach
2 Katedra organickej chémie, Ústav chemických vied, Prírodovedecká fakulta UPJŠ v Košiciach
adrian.gucky@student.upjs.sk
Vďaka svojim pozoruhodným fyzikálno-chemickým vlastnostiam a relatívne jednoduchej a ľahko dostupnej syntézy predstavujú kumarínové deriváty privilegované heterocyklické skelety v oblasti medicínskej chémie. Od prvej izolácie kumarínu v roku 1820 bolo izolovaných alebo syntetizovaných mnoho rôzne substituovaných kumarínových derivátov, ktoré vykazujú širokú paletu biologickej účinnosti zahŕňajúcu protirakovinové, antibakteriálne, antivirálne, antifungálne, antioxidačné, protizápalové, neuroprotektívne, hepatoprotektívne a mnohé ďalšie účinky [1]. Kumarínové deriváty patria medzi nízkomolekulové látky, ktorým sa dostáva stále viac pozornosti v rámci modernej chemoterapie. Štúdium interakcie nízkomolekulových ligandov s cieľovými biomakromolekulami (nukleové kyseliny, enzýmy, iné proteíny) napomáha k objasneniu ich mechanizmu účinku a profilu biologickej aktivity. Bolo preukázané, že kumarín a najmä jeho 7-hydroxyderiváty disponujú cytotoxickou aktivitou voči viacerým ľudským nádorovým bunkovým líniám. Pozorovaná protirakovinová účinnosť kumarínových derivátov veľmi často vyplýva práve z ich interakcie s DNA a topoizomerázami (Topo) [2,3]. Cieľom našej štúdie bolo priblíženie mechanizmu interakcie štyroch novosyntetizovaných 4,7-disubstituovaných kumarínových derivátov K1-K4 s ctDNA a sledovanie ich inhibičnej aktivity voči ľudským Topo I a IIα. Výsledky spektroskopických meraní (UV-Vis absorpčná spektroskopia, emisná fluorescenčná spektroskopia, spektroskopia cirkulárneho dichroizmu) a teplotných denaturačných štúdií [4] potvrdili, že študované deriváty K1-K4 nekovalentne interagujú s ctDNA a najpravdepodobnejším väzbovým módom sa javí väzba do malého žliabku prostredníctvom vodíkových väzieb a van der Waalsových interakcií. Relaxačný test Topo I odhalil, že látky K1, K3 a K4 vykazujú inhibičnú aktivitu voči ľudskej Topo I, pričom najúčinnejším inhibítorom sa ukázal byť derivát K1, ktorého inhibičná aktivita bola porovnateľná s referenčnou látkou kamptotecínom. V rámci dekatenačného testu Topo IIα nedochádzalo k pozorovateľnému vplyvu študovaných zlúčenín K1-K4 na aktivitu enzýmu, a preto možno konštatovať, že ani jedna zo študovaných zlúčenín nie je účinným inhibítorom Topo IIα.
Obr. 1 Štruktúra študovaných kumarínových derivátov K1-K4.
Thanks:
Táto práca vznikla s finančnou podporou Vedeckej grantovej agentúry MŠVVaŠ SR a SAV (VEGA grant č. 1/0037/22).
Sources:
[1] STEFANACHI, A.; LEONETTI, F.; PISANI, L.; CATTO, M.; CAROTTI, A. Coumarin: A Natural, Privileged and Versatile Scaffold for Bioactive Compounds. Molecules. 2018, 23(2), 250.
[2] DE ALMEIDA, S. M. V.; RIBEIRO, A. G.; DE LIMA SILVA, G. C.; ALVES, J. E. F.; BELTRÃO, E. I. C.; DE OLIVEIRA, J. F.; DE CARVALHO JUNIOR, L. B.; ALVES DE LIMA, M. D. C. DNA binding and Topoisomerase inhibition: How can these mechanisms be explored to design more specific anticancer agents? Biomed. Pharmacother. 2017, 96, 1538-1556.
[3] EMAMI, S.; DADASHPOUR, S. Current developments of coumarin-based anticancer agents in medicinal chemistry. Eur. J. Med. Chem. 2015, 102, 611-630.
[4] REHMAN, S. U.; SARWAR, T.; HUSAIN, M. A.; ISHQI, H. M.; TABISH, M. Studying non-covalent drug-DNA interactions. Arch. Biochem. Biophys. 2015, 576, 49-60.
Dobrý deň, výsledky Vašich
Dobrý deň, výsledky Vašich výskumov vyzerajú veľmi sľubne. Zaujímalo by ma či máte nejakú stratégiu ďaľšieho testovania kumarínových derivátov, v ďalších fázach, napr. in vitro, in vivo. Ak nie prakticky, skúste aspoň teoreticky vymenovať etapy akými by si mala prejsť nová zlúčenina/molekula/derivát od základného výskumu až po klinickú prax. Vopred Vám ďakujem za úvahu, ZB
Dobrý deň, ďakujem za uznanie
Dobrý deň, ďakujem za uznanie; aktuálne plánujeme v spolupráci s Katedrou bunkovej biológie našej univerzity in vitro testovanie antiproliferačnej aktivity týchto kumarínových derivátov na vybraných nádorových bunkových líniách. V najbližšom období chceme realizovať MTT testy a podľa získaných výsledkov sa rozhodneme, ako budeme postupovať ďalej, prípadne či má význam uvažovať nad in vivo štúdiami.
Výborne, to je dobre
Výborne, to je dobre premyslená stratégia. Držím Vám palce, veľa úspechov do Vašej ďalšej experimentálnej práce, ZB :-)
Ďakujem veľmi pekne a prajem
Ďakujem veľmi pekne a prajem všetko dobré aj Vám :)