INTERAKTÍVNA KONFERENCIA
MLADÝCH VEDCOV

Vplyv betablokátora propranololu a dipeptidu karnozínu na formovanie interaktómu CA IX v kolorektálnych nádorových bunkách

Barbora Puzderová 1 Lucia Csáderová 1 Katarína Grossmannová 1 Jaromír Pastorek 1 Monika Baráthová 1

1Virologický ústav, Biomedicínske centrum, SAV, Bratislava, Slovenská Republika
puzderovabarbora@gmail.com

Pri výbere vhodnej protinádorovej liečebnej stratégie je potrebné zohľadňovať celkový individuálny stav pacienta aj vzhľadom k chronicky liečeným komorbiditám. Ochorenia kardiovaskulárneho systému (KVS) predstavujú jednu z najčastejších komorbidít. Pre pevné nádory sú charakteristické hypoxické oblasti vznikajúce rýchlym rastom nádorovej masy, nedostatočnou a aberantnou vaskularizáciou. Metabolická adaptácia nádorových buniek na hypoxiu vedie k poklesu extracelulárneho pH v nádoroch čo vedie k agresívnejšiemu správaniu sa nádorových buniek, ich zvýšenej invazívnosti, ale aj k poklesu transportu niektorých terapeutických látok a tým k zníženej účinnosti chemoterapie [1].

Karbonická anhydráza IX (CA IX) patrí medzi proteíny, ktorých expresia je regulovaná hypoxiou prostredníctvom hypoxiou indukovateľného faktora 1 (HIF-1). V súčasnosti je proteín CA IX považovaný za jeden z najlepších markerov hypoxie. Katalyzuje reverzibilnú hydratáciu CO2 na hydrogenuhličitanový ión a protón a prispieva tak k neutralizácii intracelulárneho pH [2]. CA IX môže priamo interagovať s bikarbonátovými transportérmi za vzniku transportného metabolónu, ktorý uľahčuje transport hydrogénuhličitanových iónov cez plazmatickú membránu a podporuje tvorbu gradientu pH.

Betablokátory, známe tiež ako β-antagonisti, predstavujú špecifickú triedu liečiv
s kompetitívnym antagonistickým efektom na adrenoreceptory a patria k najvýznamnejším liekom používaným pri liečbe ochorení KVS. V našej práci sme sledovali vplyv betablokátora propranololu na nádorové mikroprostredie v 2D ako aj v 3D modeloch sferoidov tvorených kolorektálnymi nádorovými bunkami HCT116 a HT29. V liečbe nádorov sa stále viac do popredia dostávajú prírodné látky. Medzi takéto látky patrí aj karnozín (β-alanyl-L-histidín). Je to prirodzene sa v organizme vyskytujúci dipeptid s pleiotropným efektom. Biologické efekty karnozínu zahŕňajú antioxidačné, chelatačné, pufrovancie, neuroprotektívne, protizápalové ale aj antisenecsenčné a protirakovinové vlastnosti.

Naše výsledky ukázali, že propranolol  významne znižuje schopnosť nádorových buniek adaptovať sa na hypoxický stres, znižuje hladinu proteínu CA IX. Tieto efekty boli zosilnené pri kombinovanom pôsobení propranololu s karnozínom. V súvislosti so zvyšujúcou sa koncentráciou propranololu dochádza k zvýšeniu počtu nekrotických a apoptotických buniek pri kultivácii buniek vo sféroidoch. Taktiež sme ukázali, že karnozín ako aj propranolol znižujú schopnosť CA IX vytvárať transportný metabolón.

Táto práca vznikla s podporou: APVV 16-0343, Vega 2/0090/20 a Vega 2/0064/18.
[1] Becker, H.M. Carbonic anhydrase IX and acid transport in cancer. British Journal of Cancer 122, 157–167 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0642-z.
[2] Takáčová, M. – Pastoreková, S. Tumour Hypoxia – Molecular Mechanisms and Clinical Relevance. Klin Onkol 28 (3), 183 – 190 (2015). http://dx.doi.org/10.14735/amko2015183.