Svetlobunkový karcinóm obličiek (ccRCC) (z ang. Clear cell carcinoma) je najčastejší typ urologických nádorových ochorení, charakterizovaný mutáciou v tumor supresorovom géne Von Hippel Lindau (VHL), čo vedie k stabilizácii a aktivácii hypoxiou indukovateľného transkripčného faktrora 1 (HIF-1). HIF-1 indukuje transkripciu mnohých hypoxiou regulovaných génov, vrátane génu pre karbonickú anhydrázu 9 (CA9). Transmembránovo lokalizovaný proteín karbonická anhydráza IX (CA IX) je kľúčovým regulátorom nádorovej angiogenézy, bunkovej migrácie a intracelulárneho pH, čím podporuje prežitie a rast nádorových buniek v zhoršených, hypoxických podmienkach. Paradoxne, v ccRCC je expresia CA IX pozitívom. V súčasnosti sa v klinických štúdiách využíva CA IX ako jeden z hlavných terapeutických cieľov na liečbu RCC s využitím monoklonálnej protilátky (mAb) G250, avšak časť pacientov na spomínanú imunoterapiu neodpovedá. Na virologickom ústave bola dokázaná prítomnosť nukleoproteínu vírusu LCM kmeňa MX v pacientských vzorkách RCC nádorov. Na tomto základe sme sa domnievali, že práve prítomnosť vírusu v nádore môže byť príčinou neúspešnej imunoterapie. LCMV je arenavírus s celosvetovým výskytom. Človek sa môže nakaziť po vdychnutí, alebo priamym kontaktom s vírusom v slinách, alebo v moči infikovaných myší, škrečkov, morčiat a iných laboratórnych a divoko žijúcich zvierat. LCMV je zdroj perzistentných infekcií, počas ktorých dokáže vírus v bunke pretrvávať bez toho, aby ju nadmerne poškodil. Reaktivácia vírusu z perzistencie môže nastať v hypoxii alebo v nádore a môže viesť až k smrti infikovaného jedinca. Touto prácou sme experimentálne preukázali vplyv vírusu LCM kmeňa MX na hladinu expresie CA IX, na lokalizáciu CA IX v rámci RCC bunky a vplyv LCMV na schopnosť mAb VII/20 internalizovať (VII/20 má vlastnosti ako komerčne využívaná mAb G250).
BioMed Park Bratislava, SF EU-UVP, ITMS 26240220087, 2013-2014, APVV-14-0120.
[1] Breza, J. a kol. (2008). Nádory obličiek. Poľana s.r.r., ISNB: 978-80-89192-95-3.
[2] Kaušitz, J. a Čestmír, A. (2003). Onkológia. VEDA, Bratislava, 658 strán, ISNB 80-224 0711-9.
[3] Nickerson, M.L., Jaeger, E., Shi, Y., et.all. (2008). Improved identification of von Hippel-Lindau gene alterations in clear cell renal tumors.C lin Cancer Res. 14(15), 4726-34.
[4] Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.W., et all (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature. 399, 271-5.
[5] Pastoreková, S. and Závada, J. (2004). Carbonic anhydrase IX (CA IX) as a potential target for cancer therapy. Cancer Therapy. 2, 245–262.
[6] Armstrong, C., Lillie, R.D. (1934). Experimental lymphocytic choriomeningitis of monkeys and mice produced by a virus encountered in studies of the (1933). St. Louis encephalitis epidemic. Publ Health Rep. 49, 1019-1027.
[7] Tomaskova, J., Oveckova, I., Labudova, M., et all (2011). Hypoxia Induces the Gene Expression and Extracellular Transmission of Persistent Lymphocytic Choriomeningitis Virus. J Virol. 85, 13069-76.
[8] Lapošová, K. (2013). Molekulárne mechanizmy šírenia vírusu lymfocytárnej choriomeningitídy. Dizertačná práca. Univerzita Komenského v Bratislave.
[9] Belldegrun, A.S., all. (2013). ARISER: A randomized ouble blind phase III study to evaluate adjuvant cG250 treatment versus placebo in patients with high-risk ccRCC—esults and implications for adjuvant clinical trials. J Clin Oncol. 31, 4507.