2,3-Dihydroisoxazoles represent very interesting compounds for their versatile applications in organic synthesis.[1-3] They are prepared either by 1,3-dipolar cycloadditions of nitrones with alkynes [4] directly or in two step-synthesis, involving intramolecular cyclization of the corresponding N-hydroxylamines.[5-7] On the other hand, 4,5-unsubstituted 2,3-dihydroisoxazoles can be obtained from readily available 5-acetoxyisoxazolidines under mild elimination conditions (TMSOTf, BSTFA, NMP).[8]
In line our present work, we focused the interest on searching for efficient reaction conditions, in order to synthesise novel 4-bromo-2,3-dihydroisoxazoles as potential building blocks in medicinal chemistry and to apply them in the halogen/metal exchange reactions. Intermediate lithium-isoxazolidines were subsequently “in situ” coupled with various electrophiles. The preparation of the starting 2,3-dihydroisoxazoles, their halogenations and the synthesis of new 4-substituted-2,3-dihydroisoxazoles will be presented.
The authors gratefully thank the Slovak Grant Agencies (APVV, Bratislava, project No. APVV-0203-10; VEGA project No. 1/0488/14 and ASFEU, Bratislava, ITMS project No. 26240120001, 26240120025).
[1] Freeman, J. P. Chem. Rev. 1983, 83, 241-261.
[2] Pinho e Melo, T. M. V. D. Eur. J. Org. Chem. 2010, 3363-3376.
[3] Chukanov, N. V.; Reznikov, V. A. Russ. Chem. Bull. 2011, 60, 379-399.
[4] Cantegrel, F.; Pinet, S.; Gimbert, Y.; Chavant, P. Y. Eur. J. Org. Chem. 2005, 13, 2694-2701.
[5] Pinet, S.; Pandaya, S. U.; Chavant, P. Y.; Ayling, A.; Valle, Y. Org. Lett, 2002, 4, 1463-1466.
[6] Bunlaksananusorn, T.; Lecourt, T.; Miscouin, L. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1457-1459.
[7] Aschwanden, P.; Doug, E. F.; Carreira, E. M. Org. Lett, 2000, 2, 2331-2333.
[8] Fischer, R.; Lackovičová, D.; Fišera, L. Synthesis 2012, 44, 3783-3788.
... zopar otazok
Ahoj, rad by som sa spytal zopar otazok k tvojej praci:
- Ako funguje adicia alkinu na tvoj nitron? Aka je uloha dietylzinka v tejto reakcii?
- V druhom kroku sa potom cyklizuje za pomoci lewisovej kyseliny na aktivaciu alkina. Skusali ste este volaku inu nez iodid zinocnaty? Mozny zadrhel, co znizoval vytazky vidim v pritomnosti vela nukleofilov tam okolo. Uvazovali ste trebars pouzitie nejakej kyseliny, co neni taka oxofilna - trebars zlata(I)?
- System co pouzivate na deacylaciu (krok 5->6) je ozaj zaujimavy, ale vytazky su pekne. Co sa stalo, ked ste skusili pouzit nieco jednoduhsie - trebars mineralnu kyselinu?
- Cim si vysvetlujes, ze bromacia tribormidom pyridinia bezala len v THF? Skusali ste pouzit ine bromacne cinidlo - napr, bromid dioxanu? Eventuelne pokusili ste sa o nieco potencialne selektivnejsie - elektrofilnu iodaciu?
- U posledneho kroku - transmetalacie a trapingu elektrofilama mi neni jasne, ze kam mizne hmota (vytazky 50-70). Tipoval by som, ze mozno neni dost suche sklo/rozpustadla. Ak ste to neskusali, tak by som mozno odporucal litnu sol trapovat iodom (coz je reakcia, kera sama o sebe pojde na 100%) - aby ste zistili, ze ci sa vam litna sol rozklada, alebo je problem v pritomnosti vody.
Dakujem a prajem vela uspechov do buducna.
odpovede
Ahoj, tu su odpoveda na tvoje otazky
-Et2Zn sa vyuziva na aktivaciu alkinu, podobne funguje aj AlMe3 a mechanizmus mozes najst v Tetrahedron Lett., 2007,1457-1459
- neskusali sme ziadnu inu metodu, kedze katalyticka cyklizacia s ZnI2 a DMAP je popisana v literature a nie je nas ciel otimalizovat pripravu 2,3-dihydroizoxazolov
- pri pouziti mineralnej kyseliny (napr. kys. fosforecna) dochadzalo k jednoduchej deacetylacii a vznikal 5-hydroxyizoxazolidin a nie pozadovany 2,3-dihydroizoxazol
- no, ja som robila screening viacerych rozpustadiel a reakcie v THF bezali s najlepsim vytazkom, skusala som aj reakciu v 1,4-dioxa, v ktorej intermediatom je bromid dioxanu ale neziskala som pozadovany produkt. Ine bromacne cinidla sme neskusali, nasim cielom bolo pouzitie bromu a len z dovodu lepsej manipulovatelnosti sme zvolili pyridinium tribromid. Z vyskumu v nasej skupine je zrejme, ze jodacia nie je mozna z dovodu velkej nestability 4-jod-2,3-dihydroizoxazolov.
- THF susime standardne nad sodikom pod prudom argonu, je mozne, ze organolitne dihydroizoxazoly su nestabilne a mozno aj toto je dovod nizkych vytazkov, ale este stale pracujeme na optimalizacii reakcnych podmienok
Dakujem velmi pekne za otazky a dufam, ze tieto odpovede su pre teba uspokojive
doplnenie
Dobry den, rada by som sa dozvedela viac k vasek problematike: mohli by ste, prosim vas, konkretizovat a specifikovat na prikladoch pouzitie 2,3-dihydroisoxayolov v medicinskej chemii? Vase derivaty maju tiez v dalsej faze testovania takuto ambiciu? Aky bude ich dalsi osud? Bez ohladu ma financne limity ako a kam by ste ich posunuli v testovani? Vopred dakujem za odpovede! ZB
Re
Dobrý deň pani Brnoliaková, ďakujem Vám za Váš záujem. My nepredpokladáme, že naše zlúčeniny by mohli byt biologicky aktívne a preto sa ani nechystáme ich aktivitu nejakým spôsobom študovať. Pojmom „v medicinálnej chémii“ myslíme tú prvotnú syntetickú časť dlhej cesty, kedy potencálne aktívne zlúčeniny ešte len vznikajú. Malé heterocyklické štruktúry ako sú napr. izoxazolidíny, tetrahydrofurány, pyrolidíny, sa často nachádzajú priamo ako súčasť kandidátov liečiv alebo sa veľmi využívajú v ich syntéze. Preto ponúkame 2,3-dihydroizoxazoly ako možnosť malých stavebných blokov, ktoré môžu byť vhodne využité na syntézu nových zložitých štruktúr.