Modulovanie hypoxickej signálnej dráhy v obličkových nádorových bunkách SK-RC-52 vplyvom tyrozínkinázového inhibítora Pazopanibu

Karcinóm z renálnych buniek (RCC) je závažná urologická malignita, ktorá predstavuje na Slovensku výrazný medicínsky problém vzhľadom na jej vysokú incidenciu a mortalitu [1].  Zo 14 rôznych podtypov RCC je najviac zastúpeným podtypom svetlobunkový RCC (ccRCC), ktorý je charakterizovaný vrodenými alebo somatickými mutáciami génu von Hippel-Lindau (VHL). Strata funkcie tumor-supresorového proteínu VHL vedie k stabilizácii hypoxiou indukovateľného faktora (HIF) a k aktivácii HIF-sprostredkovanej signalizácie nezávisle od koncentrácie kyslíka, čím v bunkách vzniká tzv. pseudohypoxia [2]. S množstvom hypoxických nádorov je asociovaná aj expresia transmembránového metaloenzýmu objaveného na našom pracovisku, karbonickej anhydázy IX (CAIX) [3]. CAIX katalyzuje reverzibilnú premenu CO2 na bikarbonát a protón a následná reabsorbcia bikarbonátu vedie k akumulácii protónov v extracelulárnom priestore, a tým k udržiavaniu fyziologického intracelulárneho pH a k okysľovaniu extracelulárneho prostredia. Nadexpresia CAIX sa spája so zlými klinickými výsledkami, zvýšenou agresivitou nádorov, metastázovaním a zhoršenou odpoveďou na liečbu [4, 5]. 

V liečbe ccRCC sú štandardným terapeutickým prístupom aj tyrozínkinázové inhibítory (TKI). V našich experimentoch sme sa zamerali na testovanie vplyvu TKI Pazopanibu na hypoxickú signálnu dráhu sprostredkovanú transkripčnými faktormi HIF‑1 a HIF-2. Pazopanib je orálne podávané terapeutikum prvej línie, ktoré sa vyznačuje dobrými výsledkami v prvých fázach liečby, no popisovaný je postupný vznik rezistencie [6]. Naše experimenty ukázali, že Pazopanib znižuje hladinu regulačnej alfa podjednotky HIF-1 v obličkových nádorových bunkách SK-RC-52 kultivovaných v monovrstve v normoxii, ako aj v hypoxii. Zároveň sme preukázali zníženie hladiny proteínu CAIX, ktorý síce nie je priamym cieľom TKI, ale jeho expresia je regulovaná najmä prostredníctvom  HIF-1. Naše výsledky naznačujú vplyv TKI na hypoxickú signálnu dráhu. V ďalších experimentoch sa chceme zamerať na sledovanie kombinovaného pôsobenia inhibítorov TKI a CAIX, a tak chceme zasiahnuť viaceré signálne dráhy aktivované v ccRCC súčasne.