ISBN: 978-80-974608-0-8
Štúdium interakcií nových 4,7-disubstituovaných kumarínových derivátov s DNA a topoizomerázami
1
Katedra biochémie, Ústav chemických vied, Prírodovedecká fakulta UPJŠ v Košiciach
2 Katedra organickej chémie, Ústav chemických vied, Prírodovedecká fakulta UPJŠ v Košiciach
2 Katedra organickej chémie, Ústav chemických vied, Prírodovedecká fakulta UPJŠ v Košiciach
adrian.gucky@student.upjs.sk
Vďaka svojim pozoruhodným fyzikálno-chemickým vlastnostiam a relatívne jednoduchej a ľahko dostupnej syntézy predstavujú kumarínové deriváty privilegované heterocyklické skelety v oblasti medicínskej chémie. Od prvej izolácie kumarínu v roku 1820 bolo izolovaných alebo syntetizovaných mnoho rôzne substituovaných kumarínových derivátov, ktoré vykazujú širokú paletu biologickej účinnosti zahŕňajúcu protirakovinové, antibakteriálne, antivirálne, antifungálne, antioxidačné, protizápalové, neuroprotektívne, hepatoprotektívne a mnohé ďalšie účinky [1]. Kumarínové deriváty patria medzi nízkomolekulové látky, ktorým sa dostáva stále viac pozornosti v rámci modernej chemoterapie. Štúdium interakcie nízkomolekulových ligandov s cieľovými biomakromolekulami (nukleové kyseliny, enzýmy, iné proteíny) napomáha k objasneniu ich mechanizmu účinku a profilu biologickej aktivity. Bolo preukázané, že kumarín a najmä jeho 7-hydroxyderiváty disponujú cytotoxickou aktivitou voči viacerým ľudským nádorovým bunkovým líniám. Pozorovaná protirakovinová účinnosť kumarínových derivátov veľmi často vyplýva práve z ich interakcie s DNA a topoizomerázami (Topo) [2,3]. Cieľom našej štúdie bolo priblíženie mechanizmu interakcie štyroch novosyntetizovaných 4,7-disubstituovaných kumarínových derivátov K1-K4 s ctDNA a sledovanie ich inhibičnej aktivity voči ľudským Topo I a IIα. Výsledky spektroskopických meraní (UV-Vis absorpčná spektroskopia, emisná fluorescenčná spektroskopia, spektroskopia cirkulárneho dichroizmu) a teplotných denaturačných štúdií [4] potvrdili, že študované deriváty K1-K4 nekovalentne interagujú s ctDNA a najpravdepodobnejším väzbovým módom sa javí väzba do malého žliabku prostredníctvom vodíkových väzieb a van der Waalsových interakcií. Relaxačný test Topo I odhalil, že látky K1, K3 a K4 vykazujú inhibičnú aktivitu voči ľudskej Topo I, pričom najúčinnejším inhibítorom sa ukázal byť derivát K1, ktorého inhibičná aktivita bola porovnateľná s referenčnou látkou kamptotecínom. V rámci dekatenačného testu Topo IIα nedochádzalo k pozorovateľnému vplyvu študovaných zlúčenín K1-K4 na aktivitu enzýmu, a preto možno konštatovať, že ani jedna zo študovaných zlúčenín nie je účinným inhibítorom Topo IIα.
Obr. 1 Štruktúra študovaných kumarínových derivátov K1-K4.
Poďakovanie:
Táto práca vznikla s finančnou podporou Vedeckej grantovej agentúry MŠVVaŠ SR a SAV (VEGA grant č. 1/0037/22).
Zdroje:
[1] STEFANACHI, A.; LEONETTI, F.; PISANI, L.; CATTO, M.; CAROTTI, A. Coumarin: A Natural, Privileged and Versatile Scaffold for Bioactive Compounds. Molecules. 2018, 23(2), 250.
[2] DE ALMEIDA, S. M. V.; RIBEIRO, A. G.; DE LIMA SILVA, G. C.; ALVES, J. E. F.; BELTRÃO, E. I. C.; DE OLIVEIRA, J. F.; DE CARVALHO JUNIOR, L. B.; ALVES DE LIMA, M. D. C. DNA binding and Topoisomerase inhibition: How can these mechanisms be explored to design more specific anticancer agents? Biomed. Pharmacother. 2017, 96, 1538-1556.
[3] EMAMI, S.; DADASHPOUR, S. Current developments of coumarin-based anticancer agents in medicinal chemistry. Eur. J. Med. Chem. 2015, 102, 611-630.
[4] REHMAN, S. U.; SARWAR, T.; HUSAIN, M. A.; ISHQI, H. M.; TABISH, M. Studying non-covalent drug-DNA interactions. Arch. Biochem. Biophys. 2015, 576, 49-60.