Poruchy na úrovni metabolizmu kyslíka predstavujú vysoké riziko, často vedúce k dysfunkcii orgánov. Najmä myokard sa v podmienkach patologickej záťaže vyznačuje zvýšenými energetickými nárokmi. Na charakterizáciu energetického deficitu v podmienkach zníženej utilizácie kyslíka bol navrhnutý experimentálny model akútneho streptozotocínom (STZ) indukovaného diabetes mellitus (D). Vzhľadom na to, že mitochondrie zohrávajú zásadnú úlohu v metabolizme kyslíka je potrebné sledovať ich výkonnosť s ohľadom na ochorenia, ktoré sa vyznačujú zvýšenou spotrebou energie, akým je aj sledovaný model D [1].
Zamerali sme sa na rozšírenie poznatkov o kľúčových signálnych dráhach spojených s reguláciou otvárania mitochondriálnych pórov prechodnej permeability (mPTP) a signalizácie ROS v podmienkach D ovplyvnených metabolickým modulátorom dichlóracetátom (DCA).
Na experimenty boli použité samce potkanov kmeňa Wistar (n=24) vo veku 12-15 týždňov a s hmotnosťou 323 ± 28 g. Akútny 8-dňový D model indukovaný jednou dávkou STZ (65 mg/kg i.p.) bol vystavený DCA podávanej zvieratám v dávke (150 mg/kg a 75 mg/kg i.p.) 60 minút a 15 minút pred excíziou srdca. Izolované srdcové mitochondrie sme analyzovali kvantitatívnou LC-MS/MS proteomickou analýzou.
Odhalili sme signifikantne up-regulovaný proteín aminooxidáza A (AOFA) v D mitochondriách, čo svedčí o oxidačnom poškodení. DCA u diabetických zvierat (D+DCA) znížil expresiu AOFA a stimuloval tioredoxín závislú peroxidovú reduktázu (PRDX3), proteín s antioxidačnou funkciou. Skupina D preukázala najvyššiu agregovanú abundanciu mPTP proteínov. D podmienky vykazovali zvýšenú rezistenciu mitochondrií voči vápnikovému preťaženiu prostredníctvom regulácie mPTP, a to i napriek zaznamenanej zvýšenej hladine proteínu napäťovo závislého anión-selektívneho kanálu (VDAC1). Na rozdiel od toho, podmienky D+DCA ovplyvnili hladiny ROS a down-regulovali VDAC1 a VDAC3 v porovnaní so skupinou D.
Výsledok kombinovaného účinku D+DCA reprezentuje originálny nález, kde DCA pôsobí ako efektor regulácie vychytávania vápnika a produkcie ROS. Dosiahnuté výsledky napomohli rozšíriť dostupné poznatky o mitochondriálnych signálnych dráhach v srdci potkana, ktoré môžu viesť ku kardioprotekcii pri zníženej utilizácii kyslíka indukovanej D.
Táto práca bola podporená grantami: APVV 15-0119, APVV 19-0540; VEGA 2/0121/18, VEGA 2/0141/18, VEGA 1/0016/20, VEGA 1/0775/21 a KEGA 041UK-4/2020
[1] Andelova N, Waczulikova I, Talian I, Sykora M, Ferko M. mPTP Proteins Regulated by Streptozotocin-Induced Diabetes Mellitus Are Effectively Involved in the Processes of Maintaining Myocardial Metabolic Adaptation. Int J Mol Sci. 2020 Apr 9;21(7):2622. doi: 10.3390/ijms21072622