Testikulárne nádory zo zárodočných buniek (TGCTs) patria medzi najčastejšie solídne tumory u mužov vo veku 15-35 rokov. Sú to malignity s dobrou liečiteľnosťou spôsobenou najmä citlivosťou na cisplatinu. Kurabilita pri metastatickom ochorení dosahuje 70 – 80 %, napriek tomu niektoré TGCTs vykazujú rezistenciu voči terapii (1). Molekulárna podstata chemorezistencie voči cisplatine u TGCTs nie je úplne známa, a preto pochopenie týchto mechanizmov môže predstavovať výrazný pokrok vo vývoji nových liečebných modalít alebo zlepšenie súčasných možností terapie (2).
V našom laboratóriu sa nám dlhodobou kultiváciou v narastajúcej koncentrácii cisplatiny podarilo z komerčne dostupných testikulárnych bunkových línii pripraviť 3 rezistentné línie – choriokarcinómovú líniu JEG-3 CisR, bunky embryonálneho karcinómu NTERA-2 CisR a bunky Yolc Sac tumoru NOY-1 CisR. Hodnoty IC50 sa medzi parentálnymi a rezistentnými líniami líšili 3-4 násobne. U bunkových línií rezistentných voči cisplatine došlo k zmene morfológie, rýchlosti proliferácie a expresie génov súvisiacich s pluripotenciou.
Rezistentné línie vykazovali aj zmenený expresný profil miRNA. MicroRNA (miRNA) sú krátke nekódujúce jednovláknové RNA molekuly schopné kontrolovať transláciu cez naviazanie sa na mRNA (3). Zmenená expresia miRNA bola zaznamenaná pri viacerých typoch nádorových ochorení, vrátane TGCTs (4). U našich rezistentných línií bola rozdielná expresia zistená v 90 miRNA (p<0,05), pričom 63 bolo up- a 27 down-regulovaných. U viacerých z nich, ako napríklad u miR21, klastru miR-371-373, miR93, miR-187, bol súvis s chemorezistenciou už popísaný. Objav miRNA a najmä ich úlohy v regulácii génovej expresie je prínosom najmä pre možnosť ich klinickej aplikácie a potenciálu v liečbe a diagnostike rôznych ochorení (5).
TGCTs sú relatívne vzácne v porovnaní s ostatnými solídnymi nádormi, avšak kvôli ich genetickým a molekulárnym charakteristikám súvisiacich s ich embryonálnym pôvodom predstavujú špecifickú skupinu nádorov. Lepšie pochopenie týchto charakteristík, ktoré súvisia aj s ich chemorezistenciou, by mohlo viesť k vývoju nových terapeutických modalít a nových prognostických markerov. Naše rezistentné bunkové modely preto predstavujú vhodný nástroj na štúdium chemorezistencie u TGCTs.
Táto práca vznikla s podporou projektov Nadácie Tatra banky „Študenti do sveta“, Erasmus+, VEGA 2/0087/15 a Nadácie Výskum rakoviny RFL 2009, RFL 2012.
Ďakujem doc. RNDr. Ondřejovi Slabému, PhD. za umožnenie stáže na ich pracovisku v CEITEC, Brno, Česká republika, kde boli analyzované miRNA profily.
[1] Gonzalez-Exposito R, Merino M, Aguayo C: Molecular biology of testicular germ cell tumors. Clin Transl Oncol 2015; 18: 550-556.
[2] Boublikova L, Buchler T, Stary J, Abrahamova J, Trka J: Molecular biology of testicular germ cell tumors: Unique features awaiting clinical application. Crit Rev Oncol Hematol 2014; 89: 366-385.
[3] Thomas M, Lieberman J, Lal A: Desperately seeking microRNA targets. Nat Struct Mol Biol 2010; 17: 1169–1174.
[4] DeSano JT, Xu L: MicroRNA regulation of cancer stem cells and therapeutic implications. Aaps J 2009; 11: 682–692.
[5] Xue W, Dahlman JE, Tammela T a spol.: Small RNA combination therapy for lung cancer. P Natl Acad Sci USA 2014; 34: 3553-3561.