Familiárna hypertrofická kardiomyopatia/WPW syndróm podmienené patogénnym variantom génu PRKAG2.

Familiárna hypertrofická kardiomyopatia/WPW syndróm podmienené patogénnym variantom génu PRKAG2.

Rok:
2022

Celkové hodnotenie

Vedecká práca
60%
Prevedenie (dizajn)
60%
Diskusná interakcia
PoužívateľVedecká prácaDizajnDiskusná interakcia
Ing. Zuzana Brnoliaková PhD.60%40%-
Ing. Pavol Farkaš PhD.80%100%-

Familiárna hypertrofická kardiomyopatia/WPW syndróm podmienené patogénnym variantom génu PRKAG2.

Silvia Dallemule1 , Pavol Ďurina , Miriama Juhosová , Petra Jungová , Mária Fischerová2 , Michaela Pietrzyková3 , Ján Chandoga , Daniel Bohmer ,
1 Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LF UK a UNB Oddelenie molekulovej a biochemickej genetiky
2 Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LF UK a UNB Oddelenie molekulovej a biochemickej genetiky
3 Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LF UK a UNB Oddelenie klinickej genetiky
salix@hotmail.sk

Gén PRKAG2 kóduje γ2 podjednotku adenozínmonofosfátom aktivovanej proteín kinázy (AMPK). Uvedený heterotrimerický enzým obsahuje katalytickú podjednotku α, nekatylytickú podjednotku β a nekatalytickú regulačnú podjednotku γ. Rôzne formy týchto podjednotiek sú kódované rozličnými génmi (napr. podjednotky γ1, 2 a 3 sú kódované génmi PRKAG1, PRKAG2PRKAG3), pričom alternatívnym zostrihom vznikajú ich viaceré izoformy (napr. γ2a, 2b). Pozorovať určitú tkanivovú špecificitu – napr. v srdci nachádzame v najhojnejšom zastúpení komplex α2 β2 γ2, v kostrovom svale dominuje zastúpenie α2 β2 γ3.  AMPK citlivo reaguje na zmeny v energetickom statuse bunky, upravuje energetickú rovnováhu bunky v podmienkach zvýšených energetických nárokov. Špecificky  γ  podjednotka obsahuje štyri CBS domény, čo udeľuje AMPK schopnosť citlivo reagovať na posun pomeru AMP:ATP. Po naviazaní AMP γ podjednotka podlieha konformačným zmenám, následkom ktorých je obnaženie aktívneho miesta α podjednotky.

Fenotypové spektrum podmienené patogénnymi variantmi génu PRKAG2 zahŕňa letálnu kongenitálnu „glycogen storage disease“ srdca, familiárnu hypertrofickú kardiomyopatiu typ 6, Wolf-Parkinsom-White syndróm (ventrikulárna preexcitácia), často sprevádzané ďalšími elektrofyziologickými abnormalitami (atriálna fibrilácia, progresívne poškodenie kondukčného systému s vývojom atrioventrikulárneho bloku, atď...).

Patogénny variant génu PRKAG2 c.905G>A zasahujúci podjednotku γ2 vedie k excesívnemu hromadeniu glykogénu, špecificky v srdci. Akumulácia glykogénu interferuje s elektrickou vodivosťou vedúc k vývoju akcesórnej dráhy (na EKG krátky PR interval, delta vlna). Prezentujeme fenotypovú rôznorodosť u jednotlivých členov rodokmeňa s rovnakým autozómovo dominantne dedičným patogénnym variantom génu PRKAG2 od asymptomatických jedincov až po náhlu kardiálnu smrť.

Zdroje: 
  • Arad M, Benson DW, Perez-Atayde AR, McKenna WJ, Sparks EA, Kanter RJ, McGarry K, Seidman JG, Seidman CE. Constitutively active AMP kinase mutations cause glycogen storage disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest. 2002; 109:357–362. [PubMed: 11827995]  
  • Arad M, Maron BJ, Gorham JM, Johnson WH Jr. Saul JP, Perez-Atayde AR, Spirito P, Wright GB, Kanter RJ, Seidman CE, Seidman JG. Glycogen storage diseases presenting as hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2005; 352:362–372. [PubMed: 15673802]
  • Burwinkel B, Scott JW, Buhrer C, van Landeghem FK, Cox GF, Wilson CJ, Grahame Hardie D, Kilimann MW. Fatal congenital heart glycogenosis caused by a recurrent activating R531Q mutation in the gamma 2-subunit of AMP-activated protein kinase (PRKAG2), not by phosphorylase kinase deficiency. Am J Hum Genet. 2005; 76:1034–1049. [PubMed: 15877279]
  • Gollob MH, Green MS, Tang AS, Gollob T, Karibe A, Ali Hassan AS, Ahmad F, Lozado R, Shah G, Fananapazir L, Bachinski LL, Roberts R. Identification of a gene responsible for familial wolff-parkinson-white syndrome. N Engl J Med. 2001; 344:1823–1831. [PubMed: 11407343]
  • Gollob MH, Seger JJ, Gollob TN, Tapscott T, Gonzales O, Bachinski L, Roberts R. Novel PRKAG2 mutation responsible for the genetic syndrome of ventricular preexcitation and conduction system disease with childhood onset and absence of cardiac hypertrophy. Circulation. 2001b; 104:3030–3033. [PubMed: 11748095]
  • Gollob MH. Glycogen storage disease as a unifying mechanism of disease in the PRKAG2 cardiac syndrome. Biochem Soc Trans. 2003; 31:228–231. [PubMed: 12546691]

Diskusia

Dobrý deň, veľmi prospešná a precízna analýza, blahoželám k výsledkom. Zaujímala by ma, prevalencia familiárnej hypertrofickej kardiomyopatie v populácii, u nás a vo svete. Viete doplniť tieto štatistické údaje? Prípadne aj aké sú "vyhliadky" takto diagnostikovaných pacientov, s ohľadom na kvalitu ich života, chorobnosť a komplikácie pri CVD, morbiditu a mortalitu. Vopred ďakujem za odpoveď, ZB