Parkinsonova choroba (Parkinson disease - PD) je po Alzheimerovej chorobe druhé najčastejšie progresívne neurodegeneratívne ochorenie. Na Slovensku trpí touto chorobou približne 15000 pacientov [1]. Mutácie v génoch SNCA, UCH-L1, LRRK2, GIGYF2, HTRA2/Omi, VPS35, EIF4G1 spôsobujú autozomálne dominantnú formu ochorenia. Mutácie v génoch parkin, PINK1, DJ-1, ATP13A2, PLA2G6, FBXO7, DNAJC6 a SYNJ1 majú za následok autozomálne recesívnu formu [2, 3].
V roku 1996 bol popísaný prvý lokus pre PD − PARK1. V tomto lokuse sa nachádza alfa-synukleín (SNCA), čo je hlavnou zložkou inklúznych Lewyho teliesok u pacientov s PD. Doteraz identifikovali v SNCA tieto patogénne bodové mutácie: A53T, A30P, E46K, H50Q, G51D. Relatívne nedávno (2011) našli mutáciu D620N v géne VPS35 pomocou exómového sekvenovania vo viacgeneračných PD rodinách zo Švajčiarska a z Rakúska. Gén VPS35 kóduje protein „vacuolar protein sorting 35 homolog“, čo je súčasťou komplexu riadiaceho retromérny transport cargo molekúl. V 2011 celogenómovou väzbovou analýzou a následným priamym sekvenovaním našli v géne EIF4G1 heterozygotnú mutáciu R1205H vo viacerých rodinách rôzneho etnického pôvodu. Proteín eIF4G1 zohráva úlohu v translácií proteínov u cicavcov. V roku 2013 pomocou homozygotného mapovania v kombinácií s celogenómovým sekvenovaním identifikovali homozygotnú missense mutáciu (R258Q) v SYNJ1 géne, ktorá spôsobila skorú formu PD [2, 3, 4, 5].
Pomocou sekvenovania 2-6. exónov génu SNCA, 23. exónu EIF4G1, 15. exónu VPS35 a 5. exónu SYNJ1 u 150 nepríbuzných PD pacientoch sme nenašli žiadne patogénne mutácie. V géne SNCA sme našli intronické polymorizmy rs35135226, rs112784542, rs145304567 v heterozygotnom stave u viacerých pacientov. Exonické polymorfizmy v našom súbore boli nájdené v génoch SNCA, kde sa jednalo o Y136Y (rs76642636) a v géne VPS35 sme našli H646H (rs168745). V génoch SYNJ1 a EIF4G1 sme neidentifikovali polymorfizmy.
Aj keď sme našli iba polymorfizmy u pacientov, má zmysel pokračovať v mutačnom skríningu lokusov asociovaných so vznikom PD, pretože tieto analýzy prispejú k presnejšej diagnostike ochorenia, a tým aj k možnosti výberu efektívnejšej liečby, čo u pacientov napomôže minimalizovaniu nepríjemných vedľajších účinkov spôsobených užívaním nesprávnych liekov.
Chceme sa poďakovať všetkým pacientom a ich rodinám.
[1] Benetin J. et al. (2007) Ako žiť s Parkinsonovou chorobou. Lundbeck Slovensko s.r.o., Bratislava, p. 7.
[2] Spatola M., Wider C. (2014) Parkinsonism Relat Disord. 20 Suppl 1, p35.
[3] Bonifati V. (2014) Parkinsonism Relat Disord. 20 Suppl 1,p23.
[4] Polymeropoulos M. H., Higgins J. J., Golbe L. I., et al. (1996) Science. 274, p.1197.
[5] Zimprich A., Benet-Pagès A., Struhal W., et al. (2011) Am J Hum Genet. 89(1), p.168.
;-)
Cauko Csaba, mna by zaujimalo, ci existuju rozne typy liecby na jednotlive typy mutacii pri tejto chorobe, teda ci odhalenie mutacie napovie ze trebars tento liek je vhodnejsi ako iny, dakujem
Re: ;-)
Ahoj, co sa tyka liecby je zname iba to ze niektore mutacie v urcitiych genoch (hlavne v LRRK2 a SNCA) sposobuju to ze pacienti maju (vacsinou) lepsiu odpoved na dopaminergicku liecbu.
:)
dakujem za odpoved
otázky
Dobrý deň Csaba! Veľmi pekná práca! Chcela by som sa opýtať, či na Slovensku je taký pacient, u ktorého sa na zakláde konkrétnej mutácie bol zmenený liečebný postup? Resp. či sa to praktizuje vo svete? A ešte sa chcem opýtať, či je možnosť otestovať tieto mutácie/polymorfizmy niekde v SR, napr. u Vás u bežných ambulantných pacientov s PD? Ďakujem!
Re: otázky
Dobry den. Liecba tohto ochorenia je skoro vzdy rovnaka, kedze symptomy sposobuje nedostatok dopaminu v mozgu, prvym krokom je podavanie Levodopy pacientom aby sa zistilo ci odpovedaju na liecbu, ked ano a maju nizsi vek tak sa pokracuje v liecbe s podavanim MAO-B, COMT, a inych lieciv, ktore pomahaju zvysit koncentraciu dopaminu. Ked ma pacient vyssi vek tak zvycajne dostava Levodopu. Problemom vsak je, ze pri liecbe s L-Dopa, pacient po 10-15rokoch ma fluktuacie v hladine lieciva, a silne vedlajsie ucinky, az nereaguje vobec na liecbu. Preto je vacsinou pri liecbe nepodstatne ze aky genotyp ma pacient, lebo po urcitej dobe ani ta najucinnejsia liecba podavania L-Dopy bude neucinna. V Bratislave na II. Neurologickej klinike neurologovia pozbierali pacientov, zobrali krv a takto nam poskytli vzorky na analyzu. Okrem nich asi nam nikto neposlal vzorky. Testovanie mutacii je obtiazne, kedze aj tie najcastejsie mutacie u niektorych endogamnych populaciach su pritomne len u 2-5% pacientov. Navyse je zodpovednych za vznik ochorenia asi 20 lokusov, kde okrem bodovych mutacii su caste aj prestavby exonov, ktore so standardnym sekvenovanim sa nedaju detekovat.
Re: Re: otázky
Csaba! Ďakujem pekne za odpovede! :) Chcela by som sa ešte opýtať, či sa zaoberáte aj s inými ochoreniami (okrem PD)?
Re: Re: Re: otázky
Ja osobne pokracujem aj vo svojej diplomovke, co je diagnostika Rettovho syndromu. Ako pracovny tim okolo Prof.Kadasiho kazdy ma na starosti diagnostiku nejakych ochoreni ako Neurofibromatoza, nesyndromova hluchota, muskularne dystrofie, epilepsia, Wilsonova choroba, Fragilny X, Cysticka fibroza, alkaptonuria, fenylketonuria, glaukomy, retinitis pigmentosa. Zoznam je aj na http://genexpress.sk/sluzby stranke.
Re: Re: Re: Re: otázky
Super! hneď sa na to idem aj pozrieť :) ďakujem pekne